结肠直肠癌Oversecrete蛋白质对化疗产生的防守屏障

药物是常用的作为第一线治疗结直肠癌导致肿瘤细胞oversecrete蛋白质称为黏蛋白,根据一项新的研究发表在杂志上eLife。蛋白质改变黏液层,形成物理屏障,防止药物达到他们的目标。

使用不同的技术包括基因操作和化学抑制剂的使用,实验研究小组能够调节粘蛋白分泌在癌症细胞系和patient-derived瀑样,为未来治疗的发展铺平了道路,可以使用与目标化疗耐药形式的结肠直肠癌。实验还揭示了潜在的新疾病的预后的生物标志物。

研究人员研究了黏蛋白,沉重,糖衣特化细胞分泌的蛋白质的衬里的眼睛,鼻子,呼吸道和消化道,包括结肠。平均而言,人类每天分泌黏蛋白的一升。黏蛋白gel-forming特性,与其他生物物质混合形成粘液,充当润滑剂的粘稠液体,可避免组织脱水,也形成了一个屏障保护细胞免受病原体和其他外部因素。

结直肠癌发生在结肠或直肠肿瘤发展。腺癌是最常见的类型的结直肠癌,经常从粘膜衬里细胞构成的组织。研究人员研究了黏蛋白的超表达是否可以创建一个障碍药物进入肿瘤细胞。实验与氟尿嘧啶和伊立替康,两种药物组合作为一线治疗结直肠癌,显示肿瘤细胞对治疗的分泌大量的粘液素。

“15 - 20%的直肠癌与粘蛋白的生产过剩。在一些情况下,这是一个问题,因为它将阻止药物达到他们的目标。我们惊讶地发现化疗本身触发黏液分泌,可能捕获患者恶性循环要求越来越高剂量。这可以阻止如果结合化疗治疗抑制粘蛋白分泌,”说ICREA研究员Vivek Malhotra,细胞和发育生物学项目的协调员在环球化该研究的作者之一、。

研究人员研究了不同的方式阻止粘蛋白分泌使肿瘤细胞对药物更敏感。他们第一次试图操纵基因水平的蛋白质KChIP3,先前Malhotra博士的研究小组所示调节粘蛋白的分泌。他们发现大肠癌细胞耗尽KChIP3四倍耐药细胞相比KChIP3的正常水平。相比之下,细胞水平高于正常的KChIP3十倍对化疗药物敏感。

根据博士Lluis埃斯皮诺萨,协调员癌症的分子机制和具备干细胞医院德尔医学研究所(IMIM)研究员cib癌症(CIBERONC)和该研究的作者之一,“使用KChIP3作为治疗目标的缺点是,它需要使用基因疗法,这一技术仍处于发展阶段,也非常昂贵的使用。”

这项研究的作者评估KChIP3的潜力作为结直肠癌的预后的生物标志物。通过研究公开数据集患者结直肠癌病人的进展后,他们发现高水平的KChIP3表示为无病生存期更长一段时间,时间的长度主要癌症治疗结束后病人生存没有任何迹象或症状的癌症。

埃斯皮诺萨博士说,进一步的工作必须进行开发KChIP3作为预后的潜在生物标志物。“的一个主要障碍寻找KChIP3在临床的设置是,我们没有测量所需的抗体水平。包括这种生物标志物在日常实践中需要更多的研究来开发的方法测量它放在第一位。”

研究人员研究了其他方法来阻止粘蛋白分泌不通过基因操作,如用化学抑制剂。以前的工作由Vivek Malhotra的研究小组发现,抑制剂阻断钠和钙通道的功能,称为NCX阻滞剂,也抑制黏蛋白的分泌。

研究人员选择了一个NCX拦截器称为SN-6实验,这曾被研究过的潜在治疗心脏心律失常。他们测试了SN-6瀑样来自病人,发现了大肠癌细胞对化疗药物敏感40倍。

根据杰拉德Cantero博士在环球化执行这项工作,现在是一个原则研究员Vall d ' hebron研究所(VHIR),研究结果强调潜在的新的治疗策略。“SN-6是一个非常具体的抑制剂,这意味着它是不太可能导致的副作用相比其他NCX阻滞剂。我们发现SN-6专门抑制分泌的黏蛋白由化疗。需要临床试验来证实我们的发现,但SN-7与化疗相结合是极大的兴趣克服化疗的副作用。”

尽管本研究结直肠癌细胞的问题,解决的方法可能会受益粘液性癌或腺癌患者。“粘蛋白是产生在身体的许多地方,不仅仅是消化道。进一步的研究应该探索抑制剂是否能影响其他类型的chemotherapy-resistant癌症的治疗包括一层粘液,”结论Cantero博士。

这些发现的结果之间的联合协作基因组中心监管(点)和医院德尔医学研究所(IMIM)在巴塞罗那。这项工作是由西班牙经济和竞争力和de Salud卡洛斯三世的网页。Patient-derived瀑样被MARBiobanc提供。

参考:Cantero-Recasens G, Alonso-Maranon J, Lobo-Jarne T, et al。扭转chemorefraction在结直肠癌细胞通过控制粘蛋白的分泌。哈根十公斤,艾德。eLife。2022;11:e73926。doi:10.7554 / eLife.73926

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