联合筛查方法导致乳腺癌相关基因的发现

通过三部分筛选过程，科学家在丹娜法伯癌症研究所已经发现了一种基因，这种基因在大约三分之一的乳腺癌中存在不恰当的表达。这一发现是与布莱根妇女医院(BWH)和哈佛和麻省理工学院的布罗德研究所在2007年6月15日的杂志上报道细胞．

与BRCA1和BRCA2等乳腺癌易感基因不同，新发现的名为IKBKE的基因并没有以突变形式遗传，这种突变形式不会增加早年患乳腺癌的风险。相反，这种突变发生在女性的一生中，导致IKBKE蛋白的过度分泌。这反过来又刺激细胞生长和增殖。在30% - 40%的乳腺癌中发现了这种突变，使其成为未来治疗该疾病药物的主要靶点。

这种针对基因的方法——结合了三种现有的实验方法——为基因组时代研究的主要障碍之一提供了一种优雅的解决方案:如何从先进的筛查技术识别出的大量潜在致癌基因中筛选出那些在疾病中发挥最重要作用的基因。因此，该研究的作者表示，这种新方法可用于发现与多种癌症相关的基因。

“许多人类癌细胞中的遗传物质处于如此混乱的状态，以至于可能会有许多基因突变，”该研究的共同高级作者、丹娜-法伯医学博士和布罗德研究所的威廉·哈恩(William Hahn)博士说。

“目前的技术——尤其是‘微阵列’传感器，它可以一次读取数千个基因的活动和变化——使我们能够定位癌细胞中数十个甚至数百个基因异常。我们面临的挑战是筛选这一群体，以找到与癌症起始和维持最主要相关的基因。”

“在目前的研究中，我们使用了几种互补的方法来确定一个重要的乳腺癌基因，”他继续说。每一种方法都有助于从之前的信息中‘过滤’，使我们能够锁定最强的候选人。”

哈恩和他的同事们专注于一类被称为激酶的蛋白质，它是细胞内化学反应的分子“发令枪”。某些激酶的过度分泌与多种癌症有关。为了确定哪些激酶(如果有的话)在乳腺癌中起作用，研究人员进行了一系列实验来完善他们的结果。

他们从一种叫做Ras的细胞蛋白质开始，Ras是一种信号从细胞表面传递到细胞内部的信使。Ras或其伙伴蛋白(包括激酶)的异常发生在绝大多数上皮性癌症中，这些癌症与乳腺癌一样，发生在身体组织的内膜中。Ras将信号传递给各种“下游”蛋白质，其中包括被称为MEK或PI3K的蛋白质。研究人员发现，当这两者同时活跃时，细胞就会癌变。

然后，研究小组创造了一组354种人类激酶，并将每种激酶注射到正常的上皮细胞中，以观察是否有模仿PI3K将它们转化为癌细胞的能力。他们找到了五个。

为了缩小范围，研究人员进行了第二组筛选程序。他们使用各种基因组尺度的方法，试图确定五种激酶中的任何一种基因在癌细胞中是否异常丰富。他们发现了额外的IKBKE副本，但没有发现其他基因的副本，相应的IKBKE蛋白水平也很高。这表明了IKBKE作为乳腺癌致癌基因的作用。

在研究的第三部分，研究人员探索了乳腺癌细胞是否依赖IKBKE生存。在早期的研究中，他们使用了一种被称为RNA干扰的技术——该技术的发现获得了去年的诺贝尔医学和生理学奖——该技术使用遗传物质的片段来系统地屏蔽某些基因。通过这种技术的高通量版本，他们发现当IKBKE被关闭时，癌细胞倾向于停止增殖并死亡。

Hahn说:“这种三重筛查方法使我们能够研究IKBKE打开和关闭时细胞发生了什么，并从全球范围内观察乳腺癌细胞系和肿瘤内的遗传变化。”“整合这些技术使我们能够识别出一种新的乳腺癌致癌基因，并表明它在肿瘤的形成和存活中起着至关重要的作用。”

哈恩说，IKBKE突变有助于维持相当大比例的乳腺癌，这一发现可能会刺激这种疾病的新治疗方法的发展。能够靶向癌基因并将其关闭的药物可以为肿瘤细胞携带突变的女性提供有效的治疗方法。

Hahn继续说，寻找乳腺癌基因的三阶段方法也可以用于其他形式的癌症。“我们的研究为发现致癌基因的综合基因组方法提供了一个框架。”