常见的前列腺癌治疗肿瘤可能重建“引擎”驾驶

从激活抑制雄性激素的药物如enzalutamide雄激素受体已用于治疗晚期前列腺癌超过十年之久。虽然成功的在大多数情况下,这些药物可以最终停止工作,但是有一个有限的理解这种变化如何发生。

一项新的研究的密歇根大学Rogel癌症中心表明雄激素受体抑制剂可以从根本上重建和重塑前列腺肿瘤如何作用,甚至在某些情况下使他们更积极。

雄性激素作为燃料,打开雄激素受体作为前列腺癌细胞的引擎。在过去的80年,治疗晚期前列腺癌患者都集中在干扰这些激素水平通常通过激素降低像enzalutamide枪和毒品。最终,几乎所有肿瘤开发工作区和逃避治疗,而且在大多数情况下,肿瘤仍依赖于雄性激素,以促进自身增长。其他例子的治疗抵抗仍然知之甚少。

“最大的未满足的需要在诊所现在理解解决方案成为抗雄激素受体的肿瘤靶向给药,所以我们可以决定如何最好地治疗病人的肿瘤已经开始增长,”说Joshi Alumkal,医学博士,Wicha家族肿瘤内科教授,教授领导的团队研究与郑夏实验室合作骑士俄勒冈健康与科学大学癌症研究所。托马斯·韦斯特布鲁克,医学博士的,这项研究的作者co-first连同博士后Xiangnan关,博士。”一旦enzalutamide停止工作,有有限的选择。我们不知道如何或为什么大多数肿瘤产生耐药性。”

Alumkal想明白一开始出现在这些肿瘤和肿瘤开始长在enzalutamide治疗后发生了什么。

他和他的同事们招募了病人一个纵向研究来获取转移性活检enzalutamide治疗前和在当时成为抗肿瘤治疗。他的团队收集了21的串行活检患者,使他们能够理解从每个患者肿瘤的工作区。

Alumkal说这是最大匹配转移性活检enzalutamide之前和之后的集合。“了解抗药性,研究者常常收集一些病人样本之前从一个不同的组患者治疗和抗肿瘤治疗。然而,方法更精确,因为这些病人可能会有其他重要区别。你不能确定如果差异与药物接触或有更多的与肿瘤只是与众不同。”

Alumkal的序贯抽样方法提供了一个更清晰的照片enzalutamide电阻如何出现。

当他们比较基线样品进展样本相同的病人,大多数肿瘤显示没有明显的基因表达变化。”,治疗前肿瘤的基因表达程序非常类似看着进展在enzalutamide非常引人注目,“Alumkal说。“这说明大部分肿瘤如何能够适应并保持雄激素受体引擎尽管enzalutamide治疗。”

但这并不是唯一的惊喜。

在三21例,Alumkal和他的团队看到一个深刻的转变布线及基因表达的肿瘤。

“我们知道,有时肿瘤成为fuel-independent,不再依赖于雄激素受体。这些肿瘤而不是打开一个基因表达程序更常见于神经细胞,而不是前列腺细胞,转向积极的形式称为神经内分泌前列腺癌”。

但Alumkal发现,在15%的情况下,肿瘤也成为fuel-independent还有另一个原因。“这些肿瘤被连接在一个独特的方式和最符合称为双重否定前列腺癌的前列腺癌的亚型,即肿瘤不再有雄激素受体作为一个引擎。但是他们也没有成为神经内分泌前列腺癌。”

Alumkal使用汽车来描述这种变化。

“最初,前列腺肿瘤几乎都是耗油:燃料的依赖和由雄激素受体的引擎。当接受荷尔蒙治疗,大多数肿瘤仍止跌回升但更省油,用更少的汽油能走的更远。

“我们的工作表明,大多数tumors-even收到enzalutamide-remain后止跌回升,这表明继续针对雄激素受体在这些肿瘤可以使一个巨大的差异,”Alumkal继续说。

Alumkal发现三个肿瘤转化成为双重否定前列腺cancer-akin电动汽车。“汽油发动机取而代之的是一套完全不同的机械,使肿瘤生长和生存,“Alumkal解释道。DNA突变在基线和发展从这些转换器肿瘤活检是相同的,它强烈表明,enzalutamide发动机原始依赖度较高的肿瘤完全重塑成为fuel-independent疾病进展。“这是一个戏剧性的转变来包装你的头。”

虽然基线在显微镜下肿瘤出现相似,Alumkal的团队确定特定基因高表达的那些最终成为双重否定前列腺癌。这一结果表明,某些肿瘤中存在一种混合状态,最初依赖燃料,但风险成为fuel-independent双重否定在enzalutamide治疗前列腺癌。

Alumkal说序贯抽样方法的结果表明,enzalutamide导致肿瘤的适应,在某些情况下。

Alumkal指出,基因签名识别他是初步的,和团队有更多的工作要做。”不过,这一事实的DNA类似转换器强烈表明enzalutamide重组肿瘤。我们有更多的工作要做,但这可能预先确定患者的风险最大用药物治疗后肿瘤成为fuel-independent enzalutamide一样,”他说。