复合唤醒癌症细胞的自毁系统

朝着有针对性的抗癌疗法产生了更好的结果为许多乳腺癌患者用更少的副作用。但到目前为止,精密医学的进步还没有达到所谓的三阴性乳腺癌患者。

一个创新的化合物在斯克里普斯研究的实验室开发的化学家马修·d·迪斯尼,博士,提供了一个新的潜在路线进行干预。本周公布的1月20日美国国家科学学院院刊》上,迪斯尼团队的论文描述了一个化合物,在老鼠身上,唤醒了癌症细胞的自毁系统,杀死癌细胞和停止传播,同时健康细胞依然完好无损。

虽然大多数药物与蛋白质结合,迪斯尼的化合物首先依附于一个不常见的目标,称为微rna前体分子,参与基因转录沉默。下一个新兵,激活细胞的处理系统摧毁它。MicroRNA-21被称为致癌RNA,因为它在转移中的作用。大量的它预测降低三阴性乳腺癌患者的生存。

三阴性乳腺癌缺乏敏感的特质,使精度目前抗癌药物。10到15%的人患有乳腺癌确诊,作为他们的测试为阴性肿瘤雌激素和孕激素敏感性,以及HER2蛋白的生产,使得传统化疗一线治疗。

“乳腺癌影响八分之一的女性一生中。不幸的是,没有精密三阴性乳腺癌患者的药物。通常,这些癌症成为metastatic-they传播。这种转移会导致死亡,”迪斯尼说。“我们问自己如果我们可以开发一个化合物,可以针对致癌基因转移和直接三阴性乳腺癌细胞自我毁灭。”

迪斯尼说他在2014年开发一个工具来识别制药RNA结构和化合物结合,称为Inforna,揭示了针在众所周知的干草堆,复合microRNA-21绑定选择性。

与第二个迪斯尼的团队组合优化的复合分子招募和激活一个RNA-cutting酶,一种是我们的免疫系统的一部分。通过这种方式,microRNA-21化合物使破坏的目标。

迪斯尼称这个精度靶和破坏系统简称“RIBOTAC, ribonuclease-targeting嵌合体。“工具代表一种基因表达的编辑,删除从RNA序列的病有关。

迪斯尼团队花了相当大的努力研究复合Inforna确认是否有选择性,也就是说,无论是针对microRNA-21没有产生意想不到的脱靶效应。他们寻找乳腺癌细胞的蛋白质生产的重大变化,发现一个有利的结果。

马修肋博士,迪斯尼的一个研究生,论文的第一作者。肋说各种细胞和老鼠测试产生预期的结果。

“一般情况下,蛋白质参与基因组稳定性调节而致癌基因表达下调,符合microRNA-21击倒后,将会发生什么”肋说。“总的来说,这翻译一个健壮的减少乳腺癌扩散到肺在老鼠模型。”

除了三阴性乳腺癌,研究小组发现的化合物广泛减少侵袭性黑色素瘤和肺癌细胞系显示异常microRNA-21活动。对健康的乳房组织没有明显的影响。

迪斯尼说,这些是早期的治疗方法违背了约定。传统的药物与蛋白质结合的工作,因为他们比RNA结构更复杂,只有四个基地。化学策略团队员工克服这个障碍,迪斯尼说。

“很明显从这个研究目标化合物RNA可以选择性的目标化合物,蛋白质,甚至那些旨在摧毁有毒序列,“迪斯尼补充道。"我们预期的发展目标的小分子rna的破坏将应用广泛。"

参考:迪士尼,et al。(2020)核酸酶的小分子定向招聘裂开一个致癌RNA在转移性癌症的小鼠模型。PNAS。DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1914286117

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