化合物可以预防药物引起的心律失常的风险

很多常用药物,包括抗生素、antinausea和抗癌药物,延长电器的潜在副作用事件触发收缩,创建一个不规则的心跳,或心律失常称为获得性长QT综合症。虽然在他们当前的剂量是安全的,这些药物可能有更多的治疗效益更高的剂量,但受限于心律失常的风险。

通过计算和试验验证,多机构研究的研究小组已经发现了一种化合物,可以防止心脏电活动的延长,或动作电位,导致重大的一步时安全使用和扩展这些药物的治疗效果相结合。研究小组发现,复合,名叫C28,不仅可以防止或逆转的负面生理对动作电位的影响,但不会引起任何变化对单独使用时的正常动作电位在同一浓度。结果,发现通过合理药物设计,网上发布的星期五,5月14日美国国家科学院院刊》上。

研究小组由健民崔教授的生物医学工程麦凯维在圣路易斯华盛顿大学的工程学院;Ira科恩,医学博士,尊敬的生理学和生物物理学教授的医学教授,和文艺复兴分子心脏病学研究所主任石溪大学医学院;和小秦邹教授物理、生物化学、和道尔顿心血管研究中心和研究所的一员对数据科学和信息学密苏里大学。

药物的问题,以及一些已经从市场,导致延长QT间隔的心跳,被称为获得性长QT综合症,容易使患者心律失常和猝死。在极少数情况下,长QT还可能是由于特定的突变基因编码离子通道蛋白,进行离子电流产生的动作电位。虽然有几种类型的心脏离子通道,改变其中一个或多个可能导致心律失常,导致每年约200000年至300000年期间突然死亡,多死于中风,肺癌和乳腺癌。

团队选择一个具体的目标,IKs次方,这工作,因为它是一个两个钾离子通道的激活在动作电位:IKr(快速)和IKs次方(缓慢)。

“快速动作电位中起着重要作用,”科恩说,世界上最大的电生理学家之一。“如果你阻止它,长QT的结果,得到长时间的动作电位。IKs次方非常缓慢,更有助于正常的动作电位持续时间。”

正是这种角色的差异,建议增加IKs次方可能不会明显影响正常的电活动但可以缩短延长动作电位。

崔,离子通道的国际知名专家,团队想确定延长QT间隔可以通过补偿电流的变化和诱导增强IKs次方的长QT综合征。他们发现了一个网站的voltage-sensing域IKs次方钾离子通道,可以由小分子访问。

国际公认的专家邹专攻开发新的高效算法预测蛋白质相互作用,和团队使用的原子结构的KCNQ1单位IKs次方通道蛋白质计算屏幕四分之一的一百万个小的化合物库,针对这个voltage-sensing域的KCNQ1蛋白质单元。要做到这一点,他们开发的软件称为MDock测试小化合物之间的相互作用与特定的蛋白质在硅片,或计算。通过识别几何和化学特性的化合物,可以找到一个适合到蛋白——一种高科技3 d拼图。虽然听起来很简单,过程很复杂,因为它涉及电荷相互作用,氢键和其他物理化学相互作用的蛋白质和小的化合物。

“我们知道的问题,取得更大的进步的方法是识别并修复它们的弱点和挑战,“邹说。“我们知道蛋白质的功能和结构的细节,所以我们可以使用一个算法来码头上每个分子的蛋白质在原子水平。”

一个接一个地邹和她的实验室对接潜在化合物与蛋白质KCNQ1和比较每一个的结合能。他们选择了约50名候选人非常消极,或者紧张,结合能。

崔和他的实验室然后确定C28使用实验的50名候选人中确定硅片邹的实验室。他们验证对接结果通过测量压敏电阻器的转变激活C28 IKs次方通道在不同浓度的确认C28的确提高了IKs次方通道功能。他们还研究了一系列转基因IKs次方通道的绑定C28在硅片筛选的网站。

科恩和他的实验室测试C28化合物在心室细胞从一个小哺乳动物模型,表达了相同的IKs次方通道作为人类。他们发现C28可以预防或逆转药物延长心脏细胞膜和最低限度的电信号在同一剂量正常动作电位的影响。他们还决定,对心房肌细胞没有明显影响,一个重要的控制药物的潜在用途。

“我们非常兴奋,”科恩说。“在许多这样的药物,药物的浓度是可以接受的,在高剂量,就危险了。如果C28可以消除q - t延长诱导的危险,那么可以使用这些药物在更高浓度,并在许多情况下,他们可以变得更加的治疗。”

而化合物需要额外的验证和测试,研究人员说这种化合物有巨大的潜力或其他类似,可以帮助二线药物转化为市场一线药物和回报别人。华盛顿大学技术管理办公室的协助下,他们有专利的复合,崔也成立了一个创业公司,VivoCor,继续工作在化合物和其他类似它作为潜在药物的候选人。工作是由一个领导和企业家的加速度加速程序(跳跃)发明者挑战格兰特圣路易斯华盛顿大学在2018年由技术管理办公室,临床与转化科学研究所的药物研发中心,研究生物技术创新中心,中心Skandalaris跨学科创新和创业精神。

“这项工作是由一个有效的药物设计方法:识别关键站点基于理解离子通道的结构关系,在网上使用对接确定化合物与离子通道的关键站点交互,验证功能调制离子通道的化合物,心肌细胞动作电位和展示的治疗潜力,”邹说。“我们三个实验室组成一个伟大的球队,没有他们,这是不可能的。”

参考:林Y,格林特深圳,陆Z, et al .调节心脏钾通道的电压传感器显示抗心律失常的作用。PNAS。2021;118 (20)。doi:10.1073 / pnas.2024215118

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