而之前没有意识到的化合物具有抗癌活性

药物对糖尿病、炎症、酗酒,甚至治疗关节炎的狗,也可以杀死癌细胞在实验室里,一项研究显示,科学家们广泛的麻省理工学院和哈佛和丹娜-法伯癌症研究所。研究人员系统地分析了成千上万的已经开发出药物化合物,发现近50,以前未识别的抗癌活性。这个令人惊讶的发现,这也揭示了小说药物机制和目标,建议一个可能的方式加快发展新癌症药物或将现有的药物来治疗癌症。

“我们认为我们会幸运的如果我们甚至发现一个化合物具有抗癌特性,但是我们很惊奇地发现很多,”说Todd Golub首席科学官和广泛的癌症项目的主任,查尔斯·a·达纳调查员在人类癌症遗传学丹纳-法伯,和哈佛医学院儿科教授。

这项新的研究发表在杂志上自然癌症。它是迄今最大的研究采用广泛的药物再利用中心集合,目前包括6000多个现有药物和化合物,fda批准或已被证明是安全的在临床试验中(当时的研究中,中心包含4518种药品)。研究还标志着第一次整个集合的筛选人员大多非癌症药物的抗癌能力。

在历史上,科学家们偶然发现一些现有药物的新用途,如发现阿司匹林的心血管益处。“我们创造了再利用中心使研究人员能够让这些偶然的发现以一种更深思熟虑的方式,”研究论文的第一作者史蒂文Corsellodana - farber肿瘤学家,Golub实验室的一员,和药物的创始人再利用中心。

研究人员测试了所有的化合物药物再利用中心578人类癌症细胞系从广泛的癌症细胞系百科全书(CCLE)。使用分子条码技术方法称为棱镜,Golub开发的实验室,研究人员标记每个细胞株DNA条形码,允许他们池几种细胞系在每道菜和更快地进行较大的实验。编码细胞的研究小组揭示每个池从再利用单一化合物库,并测量了肿瘤细胞的存活率。

他们发现近50非癌症药物——包括那些原本是为了降低胆固醇或减少炎症,杀死了癌细胞而让其他的孤独。

一些化合物以意想不到的方式来杀死癌细胞。“大多数现有抗癌药物通过阻断蛋白质,但我们发现化合物可以通过其他机制采取行动,“Corsello说。的一些四打药物他和他的同事们发现似乎行动而不是通过抑制蛋白质通过激活蛋白或稳定蛋白质的相互作用。例如,研究小组发现,近十几个non-oncology药物杀死癌细胞表达蛋白PDE3A通过稳定PDE3A和另一个叫做SLFN12的蛋白质之间的相互作用——一个前所未知的一些药物的机制。

这些意想不到的药物机制更容易找到使用研究的细胞方法,衡量细胞生存,比通过传统non-cell-based大规模筛选方法,Corsello说。

大多数non-oncology药物杀死癌细胞的研究并通过一个以前从未发现过的分子相互作用的目标。例如,抗炎药物tepoxalin最初开发用于人,但批准用于治疗骨关节炎的狗,杀死癌细胞,达到一个未知的目标细胞凋亡蛋白过表达,通常驱动器抵抗化疗药物。

研究人员也能够预测某些药物是否会杀死每一个细胞系通过观察细胞系的基因特性,如突变和甲基化水平,包括在CCLE数据库。这表明这些特性可能有一天被用作生物标记来识别病人最有可能受益于某些药物。例如,酒精依赖药物戒酒硫(戒酒硫)死亡细胞系携带突变导致损耗的金属硫蛋白的蛋白质。含钒化合物,最初开发治疗糖尿病,杀死癌细胞表达了硫酸输送SLC26A2。

“基因组功能给了我们一些初始假设关于药物可以代理,我们可以收回在实验室里研究,“Corsello说。“我们了解这些药物杀死癌细胞的发展给我们提供了一个起点新疗法。”

研究人员希望研究再利用库化合物的癌症细胞系和成长中心包括更多的化合物,在人类身上进行测试。该小组还将继续从这个研究分析的数据,已经完全共享科学界,为了更好地理解是什么推动了化合物的选择性活动。

”这是一个很好的初始数据集,但肯定会有一个伟大的好处扩大这种方法在未来,“Corsello说。

参考:Corsello年代,et al。(2020)发现non-oncology药物的抗癌潜力系统的可行性分析。自然的癌症。DOI: 10.1038 / s43018 - 019 - 0018 - 6

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