“饥饿激素”之间的联系和阿尔茨海默氏症解释临床试验失败?
胃促生长素是一个“饥饿激素”,主要是产生在胃里也释放少量的胰腺和大脑。它被命名为“饥饿激素”由于其刺激食欲的作用——当人类管理,饥饿激素增加食物摄入量30%。它施加影响下丘脑、大脑的一个区域,对食欲控制是至关重要的。
在一项新的研究发表在科学转化医学,一组来自达拉斯德克萨斯大学的研究人员探索胃促生长素在神经退行性疾病的潜在作用,阿尔茨海默病(AD)。
“这是一个概念验证研究,但是我们非常鼓励的结果,”亨嘟说,生物科学副教授UT达拉斯和该研究的通讯作者。
“饥饿激素”和记忆
海马体是大脑区域至关重要的学习,记忆和情感。在广告中,第一个区域表现出细胞死亡和损伤由于淀粉样β蛋白片段的建立。在一个健康的海马体,饥饿激素与受体结合后,GHSR1α。这介导的激活多巴胺D1受体(DRD1)。DRD1的调制GHSR1α对海马突触功能至关重要,通过经典之中Gαq-Ca突触重组2 +信号通路是记忆形成的核心。
GHSR1α海马突触功能的作用引起了是否受体功能障碍可能导致海马突触赤字中观察到的广告。
达拉斯大学的研究人员决定解决这个问题使用大脑亲眼看到的广告样本和一个AD动物模型。“我们的假设是,饥饿激素之间的分离和多巴胺受体可能影响认知在老年痴呆症患者,”杜说。“大脑失去胃促生长素受体的功能由于β淀粉样蛋白,身体补偿通过增加胃饥饿素的生产和胃促生长素受体的数量。但淀粉样蛋白阻止受体功能。”
β-amyloid抑制饥饿激素受体
科学家发现,β-amyloid (Aβ)抑制GHSR1α的激活,进而扰乱GHSR1α-mediated激活海马的DRD1 AD患者样本。
杜认为条件可以比作在个人,2型糖尿病胰岛素抵抗:“补偿,病人在2型糖尿病的早期阶段产生更多的胰岛素胰岛素受体结合,”杜说。“但他们成为胰岛素抵抗。无论多少你的身体分泌胰岛素,胰岛素受体无法激活下游生化反应需要运输血液的葡萄糖进入细胞。”It is possible that AD may be linked to ghrelin resistance.
这或许可以解释为什么最近的临床试验的化合物称为MK0677激活胃促生长素受体在大脑中未能降低广告的进展。
杜和他的同事下个决定同时应用选择性GHSR1α激动剂与选择性DRD1 MK0677 SKF81297 AD小鼠模型。他们发现这种组合获救GHSRr1αAβ抑制功能,减轻海马突触损伤和改善空间记忆。
“当我们同时给这些化合物,老鼠,看到改善认知和记忆的广告和海马的损伤减少,”杜说。同时“激活受体是关键;它恢复受体形成复合物的能力。,当这一切发生的时候,我们怀疑胃促生长素受体成为保护,可以不再绑定到淀粉样β蛋白。”
不仅仅是一种大脑的疾病
杜这种方法申请专利,说:“还需要更多的研究,但针对这个机制可能治疗有益。”
他强调的地方观看广告不仅仅是一个“大脑紊乱”而是“系统性”障碍。“随着年龄增长,我们倾向于体验代谢的变化。这些影响心脏和胃肠系统,但也许他们也影响大脑通过改变胃促生长素受体,”他说。“我们知道,即使没有痴呆,许多老年人记忆问题,这可能与大脑中的受体之间的分离,即使没有淀粉样蛋白的存在。”
参考:田et al . 2019。中断海马生长激素促分泌素受体1α与多巴胺D1受体发挥作用在′年代老年痴呆症。科学转化医学。DOI: 10.1126 / scitranslmed.aav6278。
