为医学创造优越的合成分子

在与对未来的药物发现研究,斯克里普斯研究科学家显示他们能够把简单的化学物质转化为独特的三维结构类似于那些性质结构具有理想特性的药物。

在这个过程中,他们发现了一个潜在的药物引起的炎症性疾病,目前正在进一步调查。这项研究发表在化学性质。

“我们能够从平面分子和使用一个化学操作来创建更复杂的形状,如您期望从药用植物的代谢产物或海洋生物,”说瑞安Shenvi博士,斯克里普斯研究化学教授和这项研究的资深作者。“本质上,我们发现了一种桥之间的差距合成天然产物和空间,打开一个全新的领域,探索潜在的药物。”

自然的优势

领域的药物发现,化合物由自然合成分子,被认为有一些优势,创建从简单的化学原料。这与他们的形状:所谓“天然产品”往往复杂,球形三维结构与分子结合的更精确地身体,提供有利的药物属性,如更少的副作用。

合成分子用于药物发现的早期阶段,另一方面,通常是平的,简单的结构,更有可能体内广泛地与其他分子的相互作用。然而,因为他们很容易创建,它们广泛用于实验。当科学家们正在寻找一种新药来治疗某种疾病,他们往往会求助于图书馆数以百万计的合成分子,希望能找到一根针在干草堆。

”,但一个更大的干草堆并不意味着你会发现更多的针,“Shenvi说。“这通常只是意味着更多的干草。

逃离平地

出于这个原因,Shenvi和他的斯克里普斯研究实验室多年来一直致力于创造新的工具来“逃避平地”——或者构建比平面更好的药物候选分子主导传统筛查库。描述的方法化学性质依赖于一个令人惊讶的化学反应在2015年偶然发现Shenvi集团。

“没有人会预测,这个反应,”第一作者本杰明·霍夫曼说,Shenvi博士前的研究员的实验室。“我们甚至尝试了基于人工智能预测技术,目前正在推出。”

但由于实验会比较快,霍夫曼和Shenvi决定试一试,测试简单的化合物称为butenolides,玉米炼油工业的副产品。令他们吃惊的是,化合物保税几乎instantaneously-their电子云拼接形成新的分子与意想不到的复杂性。卓越的速度反应激发了他们的兴趣,并建议一个不同寻常的可能是一般的驱动力。

“我们的下一步是找出如果这个反应将与其他分子有不同的属性,“Shenvi说。“所以,我们建立了一个小的集合这些不同寻常的结构。”

飞行速度的转换

初步实验表明,该反应具有相同的效应在许多不同类型的平的合成分子,将它们转变为理想的三维形状,看起来可能是由一个活细胞。

研究的主要部分,然后试图理解,回顾历史,如何反应发生在第一个地方,这需要合作肯德尔胡克博士,洛杉矶加利福尼亚大学的博士、博士后梁漱溟Chen胡克的实验室,一个挑战是反应的速度;它莫名其妙地发生快,使得常用测量工具形同虚设。

Shenvi把反应比作“翘曲航行”的电视剧《星际迷航》使星际旅行者到达新领域的空间比以往任何时候都要快。然而,这种化学物质经驱动器允许研究人员探索遥远地区化学空间。

的方法已经发现了一个潜在的新药领导:一种化合物抑制蛋白的表达在自身免疫性疾病中发挥作用。

将复合后收集Calibr的大规模筛选设备,斯克里普斯研究人员发现的分子立即被科学家艾米丽的下巴,博士,教授路加福音Lairson博士化学系的,作用于细胞信号通路的能力称为注册会计师/刺痛。这在炎症通路中发挥着关键作用,与自身免疫性疾病。Lairson和Shenvi实验室正在继续调查可能的领导。

“我们现在采取退后一步仔细分析化学,看看我们可以扩大到其他领域,这样的结果“Shenvi说。“我们的目标是合成和天然产物空间之间的界限模糊,启用新的disease-relevant机制的发现。”

参考:霍夫曼,et al。(2020)电子互补允许阻碍butenolide heterodimerization和发现新奇的注册会计师/刺通道拮抗剂。Nat,化学。DOI: https://doi.org/10.1038/s41557 - 019 - 0413 - 8

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