治疗胰腺癌CREB1:一个潜在的目标

临床前实验使用细胞系,基因小鼠模型,和人类胰腺肿瘤组织确定了转录因子CREB1(循环AMP-responsive元素结合蛋白1)作为一个潜在的治疗胰腺癌的治疗目标,根据结果提出在虚拟的第1周AACR年会2021,于4月10 - 15。同时本研究被发表在癌症的发现,美国癌症研究协会杂志》上。

“胰腺癌是经常诊断疾病转移后,导致有限的治疗方案和随后的高死亡率,”说迈克尔·金博士肿瘤外科学系的助理教授在德克萨斯大学MD安德森癌症中心。“确定新的治疗目标这个致命癌症代表紧急肿瘤学领域的未满足的需求。”

KRAS基因是致癌基因突变在大约95%的胰腺肿瘤,这些肿瘤抑制基因p53的突变和基因改变在近70%的患者中,金说。“我们的研究的目的是找到一个这两个基因之间的联系司机的胰腺癌一起更好地理解它们是如何工作的推动肿瘤的生长和转移。”

识别这两种癌症的司机基因之间的关系,金正日和他的同事们开发出了一种转基因小鼠模型,表达突变和致癌喀斯特p53特别是在胰腺肿瘤细胞,从而让免疫细胞和成纤维细胞在肿瘤微环境镇定。使用这个模型,以及胰腺肿瘤来源于人类患者,研究人员发现,效应器的致癌喀斯特激活CREB1,然后与突变型p53移植转录因子FOXA1 (forkhead盒A1),从而激活prometastatic转录信号,促进胰腺癌转移。

接下来,金正日和他的同事们评价抑制CREB1是否会影响FOXA1表达式和随后的胰腺癌转移。他们治疗胰腺癌细胞以一种强有力的和选择性CREB1抑制剂,发现存在剂量依赖的相关性降低FOXA1的表达及其下游效应β-catenin。进一步转移化验在老鼠身上注射治疗胰腺癌细胞显示,鼠CREB1抑制剂已经显著降低肺转移与小鼠相比治疗药物载体。

“通过我们的工作,我们已经表明两个癌症司机路径可以配合放大无数下游目标对胰腺癌的重要发展和转移,”金说。“此外,我们发现了一个通道,这些司机之间的合作节点路径可能治疗利用改善病人的结果,”他说。

KRAS突变和p53在许多其他癌症类型除了常见的胰腺癌。

“我们希望我们的研究将生成增加兴趣CREB1作为治疗目标和额外的后续发展CREB1抑制剂,它可以用于治疗多种癌症类型,”金说。

本研究的一个限制是它的自然基础。”这还需要进一步的研究来评估CREB1抑制剂的病人安全的翻译的结果我们的研究胰腺癌患者,”金说。

参考:Kodysh J,栗色的T, Rubinsteyn, et al .摘要CT173:震动- 001:第一阶段试验multipeptide个性化neoantigen疫苗的佐剂。癌症Res。补充2020;80 (16):CT173-CT173。doi:10.1158 / 1538 - 7445. - am2020 ct173

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