CRISPR成像揭示了基因在肿瘤免疫

西奈山医学院的科学家已经开发出一种新技术允许他们链接特定基因在规模和复杂的肿瘤特征之前不可能解决。结果可能导致靶向抗癌药物的新方法。

的技术,称为Perturb-map,使用新型基因条形码系统标记癌细胞具有不同基因的修改和图像癌细胞,以及邻近的非癌症细胞,在组织内。使用这种方法,研究人员能够识别特定基因控制肺癌肿瘤生长、免疫成分,甚至对免疫疗法,根据这项研究,发表在3月的问题细胞。

肿瘤是由许多不同的细胞类型除了癌症细胞本身,在过去的二十年里,癌症治疗已经被药物,彻底改变了目标非癌症细胞的肿瘤。这些包括免疫疗法如Keytruda Tecentriq,打开在肿瘤免疫细胞,使他们能够杀死癌细胞,阿瓦斯丁,改变了肿瘤的血管,使癌症。

因为肿瘤的环境对病人有如此大的影响结果,有迫切的需要找到癌症所使用的基因控制当地的生态系统。这个信息是开发新的抗癌药物的关键。然而,由于肿瘤表达数百个基因,寻找的目标需要一个规模的分析非常难以实现在动物模型的癌症,这是必要的忠实地代表整个细胞的生态系统病人的肿瘤。

科学家们一直在使用基因编辑技术称为CRISPR几年来敲除基因在癌细胞和研究它们的功能。DNA测序技术的进步使人们有可能使用成千上万的CRISPRs立刻以便每一个基因在基因组研究。然而,这些CRISPR遗传屏幕只能够识别肿瘤细胞内基因和功能操作。这使得很多重要的问题没有回答的遗传屏幕,比如癌细胞改变招聘和激活免疫细胞的肿瘤,病人反应免疫治疗的关键因素。

使用Perturb-map,科学家们在两个关键通路有深远影响肿瘤生长以及肿瘤的体系结构和免疫细胞的招募。途径之一是由细胞因子控制的干扰素γ(IFNg)和其他的肿瘤生长因子β受体(TGFbR)。他们发现,当TGFbR2基因或基因编码SOCS1IFNg的监管机构,从癌细胞中删除,肺肿瘤变得更大、更丰富。

虽然损失的基因对肿瘤的生长也有类似的影响,成像的肿瘤,这是由Perturb-map平台,显示SOCS1肿瘤是由T细胞高度渗透,而TGFbR排除肿瘤T细胞。即使SOCS1和TGFbR肿瘤直接接触,前者仍渗透,后者排除在外。这是一个重要的发现,因为包含更少的肿瘤患者免疫细胞反应严重免疫治疗药物。

“这些研究结果表明,这些基因的作用在肿瘤生态系统非常本地化,”资深作者布莱恩·布朗博士说,伊坎基因组学研究所的主任和主任精密免疫学研究所副主任利浦舒尔茨说道在西奈山(PrIISM)。“这是一个引人注目的洞察力,因为我们正在学习,许多病人肿瘤是由遗传学上截然不同的积累。如果特定的基因突变使T细胞subclonal的地区,这可以作为一个口袋Keytruda之类的抗免疫疗法。许多其他的本地和远端效应基因在肿瘤成分仍不清楚,但现在Perturb-map平台将给科学家一个强有力的手段来解决问题”。

“Perturb-map允许我们识别特定基因控制肿瘤的环境,是不可能的。这包括使它有可能找到的基因负责招聘或重组细胞,防止免疫系统消灭肿瘤。这是非凡的,”米利暗Merad补充道,医学博士,博士是这项研究的合作者之一,PrIISM的主任。“这将极大地增强我们找到新目标的能力更好的癌症治疗,对病人很重要。”

参考:Dhainaut M,股价上涨,Akturk G, et al。空间CRISPR基因组学识别肿瘤微环境的监管机构。细胞。2022年。doi:10.1016 / j.cell.2022.02.015

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