CRISPR筛选揭示了镰状细胞病的药物目标
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一个关键信号蛋白,称为heme-regulated抑制剂(HRI),已被确定为一个潜在的治疗目标发展的药物来治疗镰状细胞病。通过使用一个筛选工具,采用CRISPR基因编辑方法,研究人员能够确定HRI血红蛋白生产的监管中发挥了关键作用。这项研究在线发表在《华尔街日报》7月19日科学。
在最近的一次新闻发布会上,研究领导者Gerd a。他说:“我们已经发现一种蛋白质和特别活动在血红细胞可能是一个“制药”的目标,可能与小分子药物,患者可能需要治疗镰状细胞病。”
镰状细胞病是什么?
镰状细胞病(SCD)是一种遗传性血液疾病,影响血红蛋白,蛋白质负责运输氧气到全身。据估计,SCD影响大约100000美国人。患者有异常的血红蛋白(血红蛋白S)扭曲了形状的红细胞(红血球),使他们采取“镰刀”或新月形。的镰状红细胞表面相比正常红细胞表面更加脆弱,容易破裂(溶血),从而导致贫血。异常的形状也意味着他们可以阻止血管和器官损害。
Heme-Regulated抑制剂和血红蛋白切换
HRI血红蛋白的作用是调节生产建立,然而,到目前为止HRI的作用”血红蛋白开关”是未知的。Fetal-to-adult血红蛋白转变发生在新生儿——即他们从生产胎儿血红蛋白(使用γ基因)成人血红蛋白(使用β基因)。化合物是由β基因的突变引起的因此,只会影响患者出生后。
增加胎儿血红蛋白的水平
SCD患者更高水平的胎儿血红蛋白有一个不太严重的疾病相关长时间生存。先前的研究显示,损失一个叫做BCL11A的转录因子能增加胎儿血红蛋白水平。识别可能调节BCL11A的激酶,并有潜在的治疗目标,Grevetet al。使用“蛋白激酶domain-focused CRISPR-Cas9-based基因屏幕”。
这个屏幕显示HRI监管——血红素抑制剂,压制胎儿血红蛋白的生产。团队能够减少的水平HRI导致增加胎儿血红蛋白的生产,这减少了镰状红细胞表面培养来自SCD患者。进一步的研究结果使用小鼠(鼠标)模型进一步支持使用人类细胞培养获得的结果。
在原则证明实验中,研究人员调查了HRI是否对胎儿血红蛋白的影响可以通过使用它增强结合药物胎儿血红蛋白诱导物。Pomalidomide(目前还没有表示治疗SCD)已被证明增加胎儿血红蛋白的水平(部分通过减少转录BCL11A)。团队的结果表明,HRI与pomalidomide结合使用时,有一个增强的效果。
涉及下一步,他评论道:“我们的长期目标是开展后续研究来评估这种方法能否改善患者的临床结果。”
“在这一点上,我们的研究结果表明,HRI是一个潜在的目标,血红蛋白的治疗疾病的新方法。”
参考
杰里米·d·Grevetet al。(2018)Domain-focused CRISPR-screen标识HRI作为胎儿血红蛋白监管者在人类红细胞细胞。科学。可以在:http://doi.org/10.1126/science.aao0932
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