咄咄逼人,相对常见淋巴瘤称为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)关键代谢脆弱性,可以利用自己欺骗这些癌症挨饿,威尔康奈尔医学院的研究人员的一项研究显示,伊萨卡康奈尔大学的校园。
研究人员的研究12月13日发表在血液癌症的发现,显示一种叫做ATF4的蛋白质,基因总开关控制数百个基因的活动,有一个关键的角色在支持DLBCLs的快速增长。科学家发现,沉默在DLBCL ATF4细胞本质上傻瓜饿自己,放缓经济增长,针对ATF4随着代谢密切相关的蛋白质,SIRT3,进一步增强抗癌效果。
“ATF4代表一个至关重要的和可利用的漏洞DLBCLs-and他们似乎分享不管触发它们的特定的基因突变,”研究文章的第二作者阿里博士梅尔尼克血液学/肿瘤学教授,Gebroe家庭分工的血液学和临床肿瘤学和桑德拉和爱德华·梅尔癌症中心的一员在威尔康奈尔医学。
林博士母鸡,化学与化学生物学系教授伊萨卡康奈尔大学的霍华德·休斯医学研究所研究员,是另一个研究的文章的第二作者。
淋巴瘤是血液癌症通常来源于B细胞等免疫细胞抗体的生产商。绝大多数的淋巴瘤是所谓的非霍奇金淋巴瘤,和DLBCLs占三分之一,或在美国每年大约有25000例。DLBCLs相对快速增长和积极,尽管近几十年来许多淋巴瘤治疗的进步,大约40%的病例不治愈统计,凸显了需要新的治疗策略。
梅尔尼克博士,林博士及其同事在研究调查,SIRT3,驻留在线粒体,细胞小,燃烧燃料反应堆,为推动细胞活动是必不可少的。研究小组在2019年的一项研究发现,SIRT3强烈支持的生长和存活DLBCLs加快生化反应所产生的分子构建模块需要增殖细胞。
在新的研究中,研究人员探索SIRT3如何促进DLBCL进一步增长,并发现它的一个重要方法是通过增加另一个metabolism-influencing蛋白质的生产,ATF4。
他们的实验表明,SIRT3,可提升DLBCL新陈代谢,减少了池细胞用来制造蛋白质的氨基酸和其他推动其经济的发展。这相当于减少饥饿信号,激活ATF4的生产,进而加大生产和进口的氨基酸,进一步保持DLBCLs恶性增殖。
梅尔尼克博士和林在2019年的研究开发了一种选择性SIRT3抑制剂和显示,它杀死DLBCL细胞无论cancer-driving突变。在新的研究中研究人员表明,SIRT3抑制导致特定氨基酸积累产生的细胞治疗蚕食自己的蛋白质。这种情况基本上技巧DLBCL细胞表现得好像他们有足够的营养供应,导致矛盾ATF4生产的抑制,进而导致更严重的饥荒。
进一步利用这一效应治疗效益,研究人员尝试了复合块ATF4的激活,发现它对DLBCL细胞也有类似的广泛影响。此外,他们发现结合ATF4的阻滞剂,SIRT3引人注目的淋巴瘤为辅,效果更比自己拦截器更有效。结合ATF4因此SIRT3抑制剂对DLBCLs似乎是一个有前途的战略。
“这项研究的一个有趣的事情是,它展示了如何营养条件,原则上从病人的饮食,可以深刻影响癌细胞活动,”研究论文的第一作者孟博士李梅尔尼克实验室的一员,也是一个癌症基因组学在医学讲师威尔康奈尔医学。
团队正在进行进一步的实验找到目标的最佳方法治疗DLBCLs SIRT3-ATF4轴。
“我的实验室一直致力于sirtuin酶家族十多年了,然而,这项研究显示一些非常有趣的之间的联系,SIRT3,新陈代谢和营养或压力传感,“林博士说。“我们正在兴奋地考虑这一发现在治疗淋巴瘤的转化潜力。”
参考:李米,奶头先生、香港司法院et al .平移激活ATF4通过线粒体anaplerotic代谢途径需要DLBCL生长和存活。血癌越是加大。2021年。doi:2643 - 3230. - 10.1158 / bcd - 20 - 0183
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