CryoEM达到世界纪录决议

马克斯普朗克研究所的Holger斯塔克和他的团队(MPI)生物物理化学已经打破了一个至关重要的在低温电子显微镜分辨率的障碍。科学家们成功地观察单个原子在蛋白质结构和以最大图像使用这种方法。这种前所未有的细节是必不可少的理解蛋白质在活细胞或完成他们的工作造成的疾病。这项技术在未来也可以用来开发新药物活性化合物。

COVID-19疫情爆发以来,世界各地的科学家一直在解决重要的关键蛋白质的三维结构的新型冠状病毒。他们共同的目标是找到对接网站的一个活跃的化合物可以有效对抗病原体。

一种方法适用于低温电子显微镜(低温电子显微镜),可用于制造生物分子的三维结构清晰可见。这些是在结构上高度灵活这绝非易事。捕捉模糊分子而不会破坏他们,非常迅速冷却,或shock-frozen可以这么说。冷冻样品之后受到电子,以及由此产生的图像记录。使用这些分子的三维结构,可以计算。三个这种技术的先驱,雅克·Dubochet约阿希姆•弗兰克和理查德·亨德森,获得了诺贝尔化学奖2017年低温电子显微镜的发展。

世界纪录决议允许单个原子在蛋白质

斯塔克的团队现在已经打破了低温电子显微镜分辨率障碍用独特的低温电子显微镜新开发的团队。“我们安装我们的设备有两个额外的电子光学元素进一步提高图像质量和分辨率。这些保证成像光学透镜的错误,所谓的畸变,不再发挥作用,”马克斯·普朗克主任解释道。他的博士生Ka Yip补充道:“电子显微镜的光学仪器和身体像一个摄像头。电子显微镜干涉低温电子显微镜的畸变一样的相机摄影。大大改善了图像质量因此避免这些畸变误差的关键。”

使用新的显微镜,科学家们已经超过一百万蛋白质去铁铁蛋白分子结构映射的图像分辨率为1.25埃。一埃相当于110000000毫米。“我们现在想象单个原子的蛋白质——我们的领域的一个里程碑,”结构生物学家斯塔克解释说。“对我们来说,这就像把超级眼镜在显微镜上。新结构揭示了前所未有的细节:我们甚至可以看到氢原子的密度和单原子化学修改。”

的巨大潜力低温电子显微镜成像的高分辨率三维蛋白质结构的同事也证明了剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室(英国)。他们取得了类似的高分辨率使用一种不同的方法。“现在可以想见,低温电子显微镜在未来能取得更亚原子决议,”研究人员说。

基于结构的药物设计的基础

但什么是能够研究蛋白质结构的好处如此前所未有的原子分辨率?了解人造机器是如何工作的,我们必须观察其组件直接在工作。这也适用于活细胞蛋白质的纳米机器。了解如何执行他们的任务,我们必须知道所有原子的蛋白质的确切位置。

如此详细的见解也相关的基于结构的药物设计。化合物的药物是定制的,他们结合病毒蛋白,例如,阻止它们的功能。但抑制作用的潜在机制是什么?研究人员只能说明和理解这一点,如果他们可以观察到原子水平复合和病毒蛋白是如何交互的。这种新颖的见解帮助改善药物分子和减少副作用。“打破这种低温电子显微镜分辨率的屏障,这项技术已经达到一个水平,制药发展的好处是直接可见的,”斯塔克说。

参考
Yip公里,费舍尔N, Paknia E,沙里河,鲜明的h原子水平蛋白质结构测定低温电子显微镜。自然。10月21日在线发表2020:1-5。doi:10.1038 / s41586 - 020 - 2833 - 4

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