Cytokine-Labeled T细胞促进癌症免疫疗法

近年来一波又一波的过继细胞疗法(ACTs),一种免疫疗法中T细胞(T细胞转移疗法)和其他免疫细胞来自患者,在体外激活并增加,注入大量回血液循环帮助对抗癌症。成功的行为称为CAR-T细胞疗法,免疫肿瘤学家基因工程师嵌合抗原受体(汽车)T细胞。汽车的一部分绑定到一个特定的肿瘤细胞类型,有助于释放另一部分T细胞的肿瘤cell-destroying活动。

CAR-T细胞疗法已经先进到临床治疗肿瘤的免疫系统,如白血病和淋巴瘤,最近多发性骨髓瘤,影响骨髓中的白细胞。然而,T细胞转移的治疗方法还没有被成功应用于固体肿瘤,因为T细胞不容易穿透固体肿瘤质量和持续足够长的时间,因为他们的活动是一种immune-suppressive肿瘤微环境。

一种方法克服这些限制可能是对T细胞转移与细胞因子疗法治疗。细胞因子是小由某些免疫细胞分泌的蛋白质,可以增强tumor-destroying其他免疫细胞的活动,包括T细胞转移。然而,这种方法的一个严重的缺点是明显的副作用产生的细胞因子在体内自由流通,导致毒性和潜在的致命炎性症状。此外,细胞因子通常从身体清除过快产生所需的癌症治疗效果。

现在,一项研究协作在哈佛大学生物工程研究所哈佛大学约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋),丹娜-法伯癌症研究所(DFCI)已经开发出一种nanotechnology-driven解决这些问题。方法利用一个工程糖分子被T细胞和集成到他们的外部涂层,可以用来锚细胞因子。本地集中细胞因子增强T细胞功能不产生不必要的系统性副作用。在小鼠黑色素瘤,咄咄逼人的实体瘤类型,方法还刺激宿主免疫系统对肿瘤细胞,抑制肿瘤的生长。作为一个附加CAR-T细胞疗法,它完全消除淋巴瘤肿瘤剂量太低了无法治愈的癌症(non-curative剂量)使用未经CAR-T细胞。结果发表在美国国家科学院院刊》上(PNAS)。

“我们看到结果显示主要的一步发展与功效对实体肿瘤的行为,行为更一贯反对各种血液癌症,”资深作者说大卫·穆尼博士,创始的核心教员Wyss研究所和罗伯特·p·Pinkas家庭海洋生物工程教授。“我们的方法可以很容易地扩展和集成过程目前用于生产治疗T细胞,包括CAR-T细胞,从而可以有一个相对较短的路径进入临床应用。“穆尼的实验室联合生物工程专业与癌症免疫学家Kai Wucherpfennig,医学博士,博士Wucherpfennig DFCI癌症免疫治疗研究中心主任布里格姆和哈佛医学院的神经生物学教授,和一个准会员的广泛的麻省理工学院和哈佛大学。

糖加细胞因子等于增强T细胞疗法

穆尼集团以前开发的biomaterials-based方法树突细胞,允许他们吸引到一个3 d支架植入动物,生活在细胞开始合成活性糖分子的脚手架和集成到复杂的糖链装饰细胞的表面。

“在我们新的研究我们同样利用天然糖代谢的细胞,但交付T细胞的反应性叠氮基糖通过纳米粒子在培养皿,”第一作者说宇通刘,他是一个研究生和穆尼一起工作。“在第二个步骤中,使用类化合物,然后利用糖分子的叠氮基组连接特定的细胞因子分子与一个高度兼容的修改化工集团(DBCO)。只需要添加糖纳米颗粒和后来的细胞因子的培养基使方法极其简单,完全兼容过继细胞制造管道,”刘解释道。

我们看到结果显示主要的一步发展与功效对实体肿瘤的行为,行为更一贯反对各种血液癌症。(它)可以很容易地扩展和集成过程目前用于生产治疗T细胞,包括CAR-T细胞,因此可以有一个相对较短的路径进入临床应用。

大卫·穆尼

优化后接合过程和细胞因子在培养T细胞的集合,并确保细胞的生存能力和一般功能没有影响,团队在老鼠身上测试了他们的方法受到固体黑色素瘤肿瘤。他们发现melanoma-specific interleukin-12 T细胞携带抗肿瘤细胞因子(il - 12) non-curative细胞剂量明显推迟肿瘤的增长,和动物的寿命延长了50%。相比之下,相同数量的melanoma-specific T细胞过继转移以及系统性注入白介素弱得多的影响。

过继转移T细胞也有提高生存能力和分化成tumor-destroying细胞所涉及的动物和其他T细胞和免疫细胞类型的角色在一个更广泛的抗肿瘤免疫反应。“我们看到更大的增加辅助T细胞毒性T细胞,在解剖肿瘤和脾脏的动物收到melanoma-specific代谢标记T细胞共轭与il - 12在我们的控制条件,和清晰的迹象表明,修改增加了肿瘤特异性T细胞活动,”刘说。

研究人员认为,部分原因可能是,树突状细胞(dc),这是更广泛的tumor-directed免疫反应的关键协调器,被melanoma-specific更强刺激T细胞与共轭il - 12 T细胞il - 12。“我们认为,我们的方法可以提高肿瘤特异性免疫循环。首先,过继转移IL-12-conjugated T细胞分化并杀死肿瘤细胞的一个子集,从而导致不同的肿瘤特异性抗原的释放了DCs和加工,现在他们其他肿瘤特异性T细胞在附近淋巴结,然后也侵入肿瘤直接导致肿瘤细胞死亡和更多的抗原的传播,”刘假设。antigen-spreading效果观察的团队可以非常相关的实体肿瘤的治疗,通常有一个高度异质的细胞成分,因此更难以攻击目标只有一个抗原。

在最后一块的研究中,研究人员把他们的T细胞方法CAR-T模型小鼠淋巴瘤细胞疗法。新陈代谢的标签与共轭CAR-T细胞il - 12可以破坏肿瘤的发展,延长小鼠的生存在被注射了淋巴瘤细胞之前,和在剂量CAR-T细胞缺乏白介素无法治愈的动物。

“这种新方法的简单和优雅的自然癌症免疫疗法为癌症患者提供了巨大的潜力。我们兴奋地支持这一努力通过Wyss研究所的高优先级验证项目计划,将有希望加快其发展到诊所,“Wyss创始董事说Donald Ingber,医学博士,博士也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛大学医学院和波士顿儿童医院,和Hansjorg Wyss Bioinspired工程教授在海洋。

参考:刘Y, Adu-Berchie K,布鲁克曼JM, et al。细胞因子结合增强T细胞疗法。Proc。国家的。学会科学。2023年,120 (1):e2213222120。doi:10.1073 / pnas.2213222120

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