Cytokine-secreting“背包”促进免疫细胞杀死癌细胞的能力

巨噬细胞是免疫细胞,巡逻的身体寻找潜在的威胁就像病毒,细菌,和癌症细胞,吞噬并摧毁它们。然而,恶性肿瘤有一个讨厌的锦囊妙计:他们分泌物质“开关”从tumor-killing状态到达巨噬细胞肿瘤促进状态,它们会抑制人体的免疫反应,推动血管供应肿瘤的增长,并帮助肿瘤转移。努力从身体中提取巨噬细胞,迫使他们到他们tumor-killing状态,并恢复他们对抗癌症已经失败了,因为肿瘤无情他们回到pro-tumor切换状态。

现在,哈佛大学生物工程研究所的研究人员和约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋)创建了一个新的解决这个问题:cytokine-secreting巨噬细胞,使他们“背包”tumor-killing状态长达五天之后,他们到达肿瘤部位,并发现了小鼠肿瘤的生长,减少转移缓慢积极形式的乳腺癌。结果发表在今天科学的进步。

“这项研究与巨噬细胞的美丽——他们的适应性很强的细胞反应强烈刺激的环境,但这也是一个问题当他们收到刺激,告诉他们实际上是对身体有害的东西,像帮助癌症成长或转移,”第一作者说c·怀亚特盾牌博士,博尔德科罗拉多大学的助理教授完成这项研究作为一个实验室的博士后Wyss核心教员萨米尔Mitragotri博士,“我们已经表明,它可以提供一个持续的刺激通过这些背包粒子使巨噬细胞在他们的期望状态,我们希望这项技术有一天可以用来治疗各种疾病的免疫功能障碍有关。”

建设一个更好的背包

巨噬细胞是贪婪的细胞,绑定和食用任何他们认识外国的身体。以前的工作Mitragotri实验室表明,令人惊讶的是,小颗粒状可以搭乘巨噬细胞好几天没有触发他们的“吃我”的反应,并可能提供了一个机会来影响巨噬细胞的行为。在这项研究中,研究小组构建背包由两层的生物相容性的聚合物聚(lactic-co-glycolic)酸(PLGA)“填充”的聚乙烯醇(PVA)和细胞因子干扰素γ(IFNγ)夹在他们中间。IFNγ被认为是一种潜在的刺激巨噬细胞炎性反应,并已经被证明可以减少一些肿瘤的大小。完成背包,最后cell-adhesive层添加了帮助他们坚持巨噬细胞支架。

盾牌和他的合著者与他们的背包粒子混合巨噬细胞在体外,发现约87%的细胞1到4背包的表面,这至少五天没有消耗和分泌IFNγ至少60个小时。然后他们测试了巨噬细胞对各种标记,表明他们在打击肿瘤的促炎(M1)状态,或抗炎(M2)状态。巨噬细胞携带IFNγ背包表示三个M1-associated特征比巨噬细胞与空白的背包或巨噬细胞更强烈的自由IFNγ,而他们的表达M2-associated特征没有显著变化。他们增加M1-trait表达式也持续时间比对照组的,这表明IFNγ背包能引起持久的转变到M1状态。

现在是时候真正的考验,看看他们的背包可以成功之前的研究没有的地方:维护巨噬细胞在M1状态引入生活癌变肿瘤。研究人员他们背着双肩包巨噬细胞注入小鼠的肿瘤与积极形式的转移性乳腺癌,然后评估后七天。令他们高兴的是,巨噬细胞携带IFNγ背包表示M1指标至少48小时内,和他们的表达水平显著高于注射细胞与空白的背包或自由IFNγ。他们还发现,老鼠接受IFNγ背包治疗转移性结节和较小的肿瘤明显少于控制老鼠,寿命更长。

当团队挖掘更深层次的发现肿瘤内发生了什么他们注射IFNγ背包疗法后,他们发现了一个令人惊讶的结果:不仅backpack-carrying巨噬细胞留在他们的M1状态,他们实际上帮助其他巨噬细胞在肿瘤(肿瘤相关巨噬细胞或tam)恢复从抗炎M2状态回到M1状态,有效地激活他们对抗肿瘤,劫持他们做他们的投标。此外,这个结果实现了一剂100倍的IFNγ低于在其他的研究中,所使用的最大总剂量和老鼠没有任何迹象显示毒性的治疗。

“巨噬细胞可以占大约50%的肿瘤的质量。如果我们能够切换到M1状态并保持激活,它可以大幅减少肿瘤的大小,给免疫系统和治疗如化疗更好的肿瘤细胞本身,”盾牌。

活细胞的控制面板

除了生产持续对肿瘤、炎性反应团队的背包的方法也可以用来做相反的事情:巨噬细胞转变成一个患者抗炎州遭受与过度炎症相关疾病,如风湿性关节炎、克罗恩病、红斑狼疮。Mitragotri的实验室继续探索该技术的不同应用程序,包括加载不同的代理到背包和绑定测试他们的能力和控制其他类型的细胞。

“改善药在生物医学研究中一个热门话题,和细胞是最好的工具之一,因为他们可以通过身体的防御壁垒,达到他们的目标精度高。最大的挑战将一个活生生的实体引入人体治疗后如何控制它注入,所以它你想要做什么,”希勒Mitragotri说,他也是生物工程教授和Hansjorg在海洋生物工程教授,最近写了一篇评论文章不同的药物定位方法。“这项研究是一个非常强大的概念验证控制细胞的新方法在活的有机体内,我们认为它可以治疗许多不同条件下提供一个通用的平台。

“萨米尔Mitragotri和他的团队正在不断发明新的方法来克服许多障碍在体内,影响药物疗效。本研究利用自然本身通过使用病人自己的巨噬细胞提供所需的药物诱导这些细胞杀死癌细胞。它代表了一个令人兴奋的新突破研究所的方法来开发bioinspired疗法提供更好、更安全的各种人类疾病的治疗方法,”Wyss说学院创始董事Donald Ingber,医学博士博士,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛大学医学院和波士顿儿童医院,和哈佛大学的生物工程教授约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋)。

参考:盾牌,等(2020)对巨噬细胞免疫治疗细胞背包。科学的进步DOI: 10.1126 / sciadv.aaz6579

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