深海微生物提供了丰富的抗癌分子

多年的辛劳在实验室显示海洋细菌如何使一个强有力的抗癌分子。

也称为Marizomb抗癌分子salinosporamide,III期临床试验治疗胶质母细胞瘤脑癌。现在科学家第一次理解enzyme-driven过程,激活分子。

加州大学圣地亚哥分校的斯克里普斯海洋研究所的研究人员发现,一种叫做SalC组装团队称之为salinosporamide抗癌”弹头。”斯克里普斯的凯瑟琳·鲍曼是第一作者研究生论文,解释了装配过程在3月21日出版的化学生物学性质。

工作解决了近20年的谜语如何独特的海洋细菌使弹头salinosporamide分子并打开未来之门生物技术制造新的抗癌药物。

“现在,科学家了解这种酶使salinosporamide弹头,发现可用于将来使用酶生产其他类型的salinosporamides不仅可以攻击癌症免疫系统的疾病和寄生虫引起的感染,”合著者布拉德利摩尔称,斯克里普斯海洋学和杰出教授Skaggs药学和制药科学学院。

Salisporamide有着悠久的历史在斯克里普斯和加州大学圣地亚哥分校。微生物学家保罗·詹森和海洋化学家比尔斯克里普斯海洋学发现两salinosporamide Fenical和海洋生物产生分子在收集从沉积物中微生物的热带大西洋在1990年。一些临床试验的药物的发展发生在加州大学圣地亚哥穆尔斯癌症中心的健康。

“这是一个非常具有挑战性的10年期项目,”摩尔说,鲍曼的顾问。“凯特是能够汇集早十年的工作让我们穿越终点线。”

鲍曼的一个大问题是找出许多酶负责分子折叠成其活跃的形状。多种酶参与也许还不止一个?

“我敢打赌钱买不止一个。最后,这只是SalC。这是令人惊讶的,”她说。

摩尔说,salinosporamide分子穿过血脑屏障有特殊能力,占胶质母细胞瘤的临床试验进展。分子有一个小而复杂的环形结构。它开始作为一个线性分子折叠成一个更复杂的圆形。

“自然的方式使它简单得非常漂亮。我们作为化学家做不到自然所做的这个分子,但它是自然与单一酶,”他说。

所涉及的酶在生物学中是很常见的;它是人类参与脂肪酸的生产,在微生物抗生素如红霉素。

鲍曼,珀西瓦尔杨婷陈沃尔瑟姆形性治疗的质量。,丹妮娜Trivella巴西国家研究中心的能源和原材料,SalC的分子结构决定的。为此他们使用先进的光源,一个强大的粒子加速器产生x射线光,在美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室。

“SalC酶执行反应不同于正常ketosynthase,”鲍曼说。正常ketosynthase分子是一种酶,可以帮助形成一个线性链。相比之下,SalC制造salinosporamide形成两个复杂、反应、环结构。

单一酶可以形成两种环结构,合成化学家们很难在实验室里。有了这些信息,科学家们现在可以变异酶直到找到形式显示承诺抑制各种类型的疾病。

海洋细菌,调用Salinispora tropica,使salinosporamide避免被它吃掉捕食者。但科学家们发现,salinosporamide也可以治疗癌症。他们有其他salinosporamides孤立,但salinosporamide特性,其他人——包括缺乏生物活性使其危害癌细胞。

“抑制蛋白酶体是一个伟大的抗癌剂,”鲍曼说,说到复杂的蛋白质降解无用的或受损的蛋白质。但还有另一种类型的蛋白酶体中发现的免疫细胞。如果科学家能设计一个稍微不同的salinosporamide比salinosporamide吗?不抑制癌变的蛋白酶体但擅长抑制immunoproteasome呢?这样一个salinosporamide可能是高度选择性治疗自身免疫性疾病,导致免疫系统的类型将在身体应该保护。

“这是产生其他一些salinosoporamides背后的想法。和获得这种酶SalC,安装复杂的环结构打开未来的大门,”鲍曼说。

参考:鲍曼KD, Shende VV,陈PYT et al .酶组装的salinosporamideγ-lactam-β-lactone抗癌弹头。Nat化学杂志。2022:1-9。doi:10.1038 / s41589 - 022 - 00993 - w

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