提供核酸疗法到大脑

反义寡核苷酸(麻生太郎)治疗有可能改善许多神经退行性疾病在基因水平来抑制有害蛋白质的生产,或非编码rna。以前,实现交付麻生太郎与足够的浓度在中枢神经系统(CNS)系统性剂量是困难的。现在,来自日本和美国的研究人员开发出一种药物交付平台,克服了这一障碍。

进化大脑装备保护机械和分子损伤。血脑屏障(BBB)是一种选择性半透街垒的毛细血管内皮细胞;使用特定的转运蛋白,它的功能作为一个挑剔的循环和中枢神经系统之间的看门人,禁止外国分子,包括药物。

ASOs制药分子可以在基因水平目标疾病。他们组成一个几十个碱基对排列在一个“反义”或相反的顺序,防止致病蛋白的生产通过绑定的“意义”链mRNA的目标。单链ASOs展示伟大的承诺对中枢神经系统疾病如脊髓性肌肉萎缩症。然而,他们并没有进入中枢神经系统有效地遵循系统性管理和要求直接鞘内注射。这可能是危险尤其是患者腰椎畸形或时间长短。

研究小组最近开发的DNA / RNA heteroduplex寡核苷酸(HDO)技术能够高效的RNA降解体内。第一作者Tetsuya经营着解释说,“我们发现胆固醇共轭HDO (Chol-HDO),不像cholesterol-ASO,有效地达到了中枢神经系统后在实验动物皮下或静脉管理。Chol-HDO平台显示明显的剂量依赖性降低目标基因与长期作用在中枢神经系统所有区域和细胞类型。”

进一步,研究人员证实,这种有益的结果并非以牺牲血管屏障的完整性。他们还调查了多个注射和皮下给药的药物动力学(可能是自行)。此外,影响被证实跨物种和其他neurogenerative疾病基因目标,如肌强直性营养不良1型,亚历山大病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

“系统性高剂量,副作用轻微的血小板减少等预期,“经营着说。“然而,分裂或皮下给药可以拯救这些。我们也可以策划启动与鞘内给药治疗,迅速达到治疗浓度,其次是静脉或皮下维护。”

“我们创新的治疗平台blood-to-brain交付ASOs可能变革管理的神经退行性疾病,”资深作者Takanori横田索赔。“未来的研究将帮助定义特定的分子途径从而优化的麻生太郎中枢神经系统药物治疗。”

参考:德怀尔经营T, CA, Yoshida-Tanaka K, et al . Cholesterol-functionalized DNA / RNA heteroduplexes穿过血脑屏障和击倒在啮齿动物中枢神经系统基因。生物科技Nat》。2021:1-8。doi:10.1038 / s41587 - 021 - 00972 - x

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