设计更好的药物
新战略工程蛋白质融合,使特定cell-targeted药物没有副作用,可以使一个更安全、更强力的蛋白质类药物。生物工程研究所的团队设计了一个更好的广泛使用药物促红细胞生成素(EPO),如何合理的设计可以提高体内蛋白质疗法的临床疗效和安全性,减少潜在的副作用,也加速新药开发。结果是4月25日在线发表在《美国国家科学院杂志》上。
说:“我们的理念是完全通用帕梅拉银,博士,该研究的通讯作者,谁是Wyss研究所核心教员,Onie和艾略特·t·h·亚当斯教授哈佛医学院生物化学和系统生物学(HMS)的创始人和HMS系统生物学。“我们可以减少通过蛋白质药物的毒性,还可以修复蛋白质融合药物在临床试验中失败,到目前为止,由于不可接受的副作用。”
然而,促红细胞生成素不仅激活红细胞生产,但也会导致危险的并发症,如凝血和血管生长。结果,患者促红细胞生成素经常受到较高的心脏病发作,中风和加速肿瘤的生长。因此,FDA已经发布了其严格的警告——黑盒标签建议与药物有关的严重危害,使用促红细胞生成素药物。为了解决这一问题,Wyss团队合理设计更有效,多部分药物分子。
“目前促红细胞生成素药物相比,我们的分子设计防止EPO绑定等副作用,激活细胞,促进血液凝结或肿瘤的生长,”杰弗里说,博士,Wyss研究所高级职员科学家和该研究的资深作者。“这cell-targeted EPO方法演示了一个新的理论依据的理性设计工程蛋白质融合药物。”
首先,团队基因突变EPO蛋白质,减少其与细胞受体结合的能力。然后,使用链的氨基酸作为一个灵活的连接器,他们高度突变EPO特定的抗体片段。抗体片段被选中,因为它独特的细胞膜结合红细胞前体,同时避免其他类型的血细胞控制凝血和血管生长。
当团队的融合蛋白分子被送到老鼠,抗体片段对驾驶和绑定到红系祖细胞的细胞膜,拖在EPO分子的另一端连接器。在如此靠近表面的细胞,高浓度的拴在EPO反弹,直到他们最终调整到合适的位置在细胞的受体。这样,副作用被避免,只有红细胞生产增加。
“我们的理性设计策略是独一无二的当前行业方法相比,“说,这项研究的第一作者Devin Burrill,博士,谁是美国国立卫生研究院(NIH)国家研究服务奖(NRSA) Wyss研究所博士后研究员。“我们的目标是使用我们的方法来提高预测药物设计和减少药物的概念和商业化之间的时间。”
“合成生物学的原则影响了我们的努力,“Wyss说:核心教员詹姆斯·柯林斯博士,研究报告合著者是谁terme教授医学工程与科学和生物工程教授麻省理工学院(MIT)的生物工程系。“在药物开发,重点通常是与药物相互作用的强度增加的目标,但是我们发现削弱一个交互是有用的。这说明我们需要采用替代,非传统方法如果我们想构建复杂,多方治疗。”
具体,cell-targeted方法可以应用相当广泛。Wyss团队不仅公布了一个新颖的设计他们的“目标促红细胞生成素”,但也“干扰素”目标,可以引起副作用的抗癌药物包括流感样症状、情绪波动,和抑郁。
“这是一个很好的例子,如何使用合成“自下而上”的工程方法和利用生物设计的力量——这一次的规模单个分子在细胞膜相互作用——可能导致医学突破性技术,克服的局限性,阻碍更传统的方法,”唐纳德·因格贝尔Wyss学院创始董事说,医学博士博士,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛医学院和血管生物学项目波士顿儿童医院和哈佛大学的生物工程教授约翰·a·保尔森工程和应用科学学院。
