糖尿病药物候选显示承诺在细胞和小鼠模型

的伯明翰阿拉巴马大学和南部的研究已经发现一种新药候选人提供治疗糖尿病的一个重大进步。

测试孤立的人类和小鼠胰岛细胞,老鼠和老鼠细胞培养和动物模型的1型和2型糖尿病,糖尿病的实验药物显著提高四个不利的特点:高血糖,称为高血糖;hyperglucagonemia,海拔在胰高血糖素,抵消的影响胰岛素的激素,促进葡萄糖生产和增加血糖;过度生产由肝脏的葡萄糖;脂肪肝,肝脂肪变性。

候选人sri - 37330的药物是一种无毒的小分子有效地救了老鼠在链脲霉素-和obesity-induced糖尿病和改善葡萄糖体内平衡。

一个研究发表在《细胞代谢》杂志上描述了强大的抗糖尿病这个新设计的化合物的性质。医学博士领导的研究人员,珊迦她。主任UAB的全面的糖尿病中心表示,“目前糖尿病疗法相比,复合可能提供一个独特的、有效的和高度有益的方法来治疗糖尿病。”

“虽然sri - 37330在人类身上的安全性和有效性还有待确定,”她说,“这是高度有效的人工小岛,口服生物利用率,在小鼠耐受性良好。”

sri - 37330被她发现通过20年的研究,其次是300000年大规模筛选化合物和广泛的药用化学优化研究南部,总部设在伯明翰。

糖尿病是一种疾病影响两种激素——胰岛素和胰高血糖素。在健康个体,胰岛素帮助细胞吸收葡萄糖从血液中葡萄糖水平很高时,和胰高糖素帮助肝脏葡萄糖释放到血液中葡萄糖水平很低。在糖尿病、胰岛素释放减少,细胞对胰岛素的敏感性会降低,胰高血糖素释放过度。这可能会导致血糖水平不断升级的恶性循环。

sri - 37330似乎有益在胰岛细胞,产生两种激素,并在肝脏。

糖尿病在全世界影响4.25亿人,超过3000万人在美国。这是一个日益流行,每年有150万美国人新诊断。她领导的临床前研究表明,潜在的药物sri - 37330可能是有益的在1型和2型糖尿病,包括精益和肥胖的人。同时,糖尿病似乎是重要的在当前COVID-19伴随疾病大流行。

sri - 37330开始的路径发现18年前当她和他的同事发现了蛋白质TXNIP——明显“tix-nip”——顶部glucose-induced基因在人类胰岛细胞群体的胰腺产生胰岛素和胰高血糖素。其次是他们的工作表明TXNIP负面影响胰岛功能和生存,表明TXNIP可能在糖尿病发挥重要的作用。

在先前的研究中,她和同事们还显示,TXNIP增加糖尿病和糖尿病不同小鼠模型的人工小岛,和删除TXNIP基因保护小鼠免受糖尿病和对胰岛生物学有有益的影响。总之,这些数据表明搜索TXNIP抑制剂可以提供一种新的糖尿病治疗方法。

研究细节

当前的一些细节研究-涵盖10年的工作涉及在TXNIP sri - 37330基因的抑制作用。sri - 37330抑制活动TXNIP启动子的70%,这显示出剂量依赖性抑制TXNIP信使rna和蛋白质。

RNA序列分离人类胰岛细胞治疗sri - 37330显示TXNIP信号抑制,表现出一系列的调节以及表达下调的基因。进一步表明,sri - 37330专门抑制TXNIP,但不是arrestin家族的其他成员或一般转录。

重要的是,她之前实验室TXNIP信号的显示非特异性抑制钙通道阻断剂维拉帕米在人体有益与最近发生1型糖尿病,表明这种方法可能是可译的。

值得注意的是,sri - 37330是有效地降低TXNIP摩尔范围,口服生物利用度为95%,显示没有体外细胞毒性和小鼠的毒性,甚至在其治疗剂量高出10倍的剂量,并已经在艾姆斯测试呈阴性反应的诱变化验,CYP450抑制,hERG抑制和欧陆坊SafetyScreen不相干的负债,包括没有钙通道的抑制。

引人注目的是,sri - 37330的肥胖糖尿病小鼠db / db的饮用水,严重的2型糖尿病模型,使得在几天内他们的血糖正常化。从体外实验也同样,sri - 37330保护小鼠糖尿病模型的1型糖尿病。值得注意的是,sri - 37330实现更好的血糖控制比两个领先的口服抗糖尿病药物二甲双胍和empagliflozin。

“sri - 37330一起事实也是有效后明显的糖尿病,以及当只给一天两次口服填喂法,特别承诺,提高的可能性,sri - 37330可能最终导致急需的口服药物,也可以用于1型糖尿病,”她说。

令人惊讶的是,sri - 37330降低血糖水平主要通过降低血清胰高血糖素水平和抑制基底从肝葡萄糖生产。这种模式的行动非常不同于目前使用的抗糖尿病药物。

尽管sri - 37330从胰岛细胞的胰高血糖素释放减少,减少肝脏葡萄糖的生产,抑制剂没有造成任何低血糖事件或创建一个小鼠的血糖过低的责任,即使在insulin-induced低血糖的上下文。

在另一个令人惊讶的结果,与先前试图抑制胰高糖素功能治疗糖尿病——抑制剂显著改善严重的脂肪肝在肥胖糖尿病小鼠db / db。“现在提出了有趣的可能性,”她说,“sri - 37330也可能是有益的在非酒精脂肪肝的背景下,经常与糖尿病相关并发症和/或肥胖。

“总之,”她说,“我们的研究已经发现了一个小说取代喹唑啉磺酰胺,sri - 37330,口服生物利用率,具有良好的安全性和抑制TXNIP表达和信号在老鼠和人类胰岛,抑制胰高血糖素分泌和功能,降低肝葡萄糖生产和肝脂肪变性,和展示强大的抗糖尿病作用在1型和2型糖尿病小鼠模型”。

参考:帝伦,et al。(2020)。抗糖尿病的识别、口头可用小分子调节TXNIP表达式和胰高血糖素的行动。细胞的新陈代谢。DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.002

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