不同的自闭症风险基因对大脑发育有相似的影响
自闭症谱系障碍与数百种不同的基因有关，但这些不同的基因突变如何在患者身上聚集在类似的病理上仍然是一个谜。
现在，哈佛大学、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现，在发育中的人类大脑中，三种不同的自闭症风险基因实际上影响着神经形成的相似方面和相同类型的神经元。通过在被称为“类脑器官”的人脑微型3D模型中测试基因突变，研究人员发现每个风险基因都存在类似的整体缺陷，尽管每个风险基因都通过独特的潜在分子机制起作用。
研究结果发表在该杂志上自然，让研究人员对自闭症谱系障碍有了更好的了解，也是找到治疗方法的第一步。
“该领域的许多努力都致力于了解与自闭症相关的许多风险基因之间是否存在共性。发现这些共同特征可能会突出广泛治疗干预的共同目标，独立于疾病的遗传起源。我们的数据表明，多种疾病突变确实会影响相同的细胞和发育过程，但通过不同的机制。这项研究的资深作者Paola Arlotta说，他是哈佛大学Golub家族干细胞和再生生物学教授，也是布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的成员。
阿洛塔实验室专注于人类大脑皮层的类器官模型，大脑皮层是大脑中负责认知、感知和语言的部分。模型从干细胞开始，然后生长成包含许多皮层细胞类型的3D组织，包括能够发射并连接到电路的神经元。“2019年，我们发布了一种方法类器官的生产具有独特的繁殖能力。它们始终以相同的顺序形成与发育中的人类大脑皮层相同类型的细胞，”阿洛塔实验室的高级博士后西尔维亚·贝拉斯科(Silvia Velasco)说，她是这项新研究的共同主要作者。“现在看到类器官可以用来发现像自闭症这样复杂的疾病的一些意想不到的和非常新的东西，这是一个梦想成真。”
在这项新研究中，研究人员生成了三种自闭症风险基因之一发生突变的类器官，这些基因被命名为SUV420H1，ARID1B,CHD8．“我们决定从三个具有非常广泛的假设功能的基因开始。它们没有一个明确的功能，可以很容易地解释自闭症谱系障碍中发生的事情，所以我们有兴趣看看这些基因是否在某种程度上做着类似的事情，”阿洛塔实验室的博士后、联合主要作者布鲁纳·保尔森说。
研究人员在几个月的时间里培育了这些类器官，密切模仿了人类大脑皮层形成的渐进阶段。然后，他们使用几种技术分析了类器官:单细胞RNA测序和单细胞atac测序，以测量每种疾病突变引起的基因表达的变化和调控;蛋白质组学测量蛋白质的反应;钙成像检查分子变化是否反映在神经元及其网络的异常活动中。
“这项研究只有在几个实验室的合作下才有可能，每个实验室都有自己的专业知识，从多个角度来解决一个复杂的问题，”合著者约书亚·莱文说，他是斯坦利中心和布罗德研究所卡拉曼细胞天文台的科学家。
研究人员发现，这些风险基因都以类似的方式影响神经元，要么加速要么减缓神经发育。换句话说，神经元在错误的时间发育。此外，并非所有细胞都受到影响——相反，风险基因都影响了相同的两组神经元，一种是抑制性的gaba能神经元，另一种是兴奋性的，称为深层兴奋性投射神经元。这一研究指向了可能是自闭症的特殊目标的特定细胞。
“大脑皮层是以一种非常有序的方式形成的:每种类型的神经元都在特定的时刻出现，而且它们很早就开始连接。如果你有一些细胞形成太早或太迟，与它们应该形成的时间相比，你可能会改变电路最终连接的方式，”阿洛塔实验室的前博士后、联合主要作者玛蒂娜·皮戈尼说。
除了测试不同的风险基因外，研究人员还使用来自不同供体的干细胞制造了类器官。“我们的目标是看看类器官的变化是如何受到个人独特遗传背景的影响，”阿洛塔实验室计算生物学家、联合主要作者阿曼达·凯岱格尔(Amanda Kedaigle)说。
当观察来自不同捐赠者的类器官时，神经发育的总体变化是相似的，但个体之间的严重程度有所不同。风险基因的影响由供体其余基因组进行微调。
“令人困惑的是，相同的自闭症风险基因突变为何经常在患者身上表现出不同的临床表现。我们发现，不同的人类基因组环境可以调节类器官中疾病表型的表现，这表明我们可能能够在未来使用类器官来解开这些不同的遗传贡献，并更接近对这种复杂病理的更全面的理解，”Arlotta说。
“遗传学研究在识别与自闭症谱系障碍和其他神经发育疾病相关的基因组变化方面非常成功。在发现新治疗方法的道路上，困难的下一步是准确了解这些突变对发育中的大脑有什么作用，”哈佛大学干细胞和再生生物学杰出服务教授、布罗德斯坦利中心主任、布罗德研究所核心成员史蒂文·海曼说。“当基因变异存在时，通过绘制大脑回路的变化，我们可以朝着更好的诊断方向迈出试探性的下一步，并为治疗探索开辟新的途径。”
参考:李国强，李国强，等。自闭症基因聚集在共享神经元类的异步发展上。自然．2022.doi:10.1038 / s41586 - 021 - 04358 - 6．
本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。
