发现一种罕见的遗传性疾病背后的因果机制

研究人员从柏林夏洛——夏洛蒂,马克斯·普朗克分子遗传学研究所(MPIMG),和大学医院石勒苏益格-荷尔斯泰因州(UKSH)详细调查如何BPTA综合症,出现一个极其罕见的遗传性条件,。改变蛋白质的电荷会破坏细胞自组织,导致发育障碍。团队还发现了数以百计的类似基因变化与各种条件有关,如大脑发育障碍和癌症易感性。这种机制,已被《华尔街日报》中描述自然*,可能是众多原因不明的疾病和健康状况的原因。

成千上万的基因变化与多种疾病相关,疾病,和条件。但是,这些突变产生疾病很少明确。这是因为蛋白质的变化与部分无序三维结构和功能的细胞内迄今为止所知甚少。“很难研究这些蛋白质片段负责做什么,因为在许多情况下,他们必须与其它分子相互作用产生的影响之前,”马丁Mensah说医学和人类遗传学研究所查利特。一分之二他是这项研究的作者和一位在数字临床科学家计划,而柏林夏洛经营与健康研究所(波黑)查利特。“以BPTA综合症为例,我们已经详细描述了无序蛋白质领域的变化如何导致一种遗传性疾病。“这意味着该研究小组发现了一种新的机制,导致遗传性疾病,根据这项研究,一个令人惊讶的并不是所有,毕竟罕见。

brachyphalangy BPTA代表”,多指趾畸形和胫骨发育不全/发育不全。“患者有严重影响四肢畸形,脸,神经系统和骨骼,和其他器官。全球有记录病例不足10例,使这种疾病极为罕见。识别这种综合症的原因,研究人员5基因信息解码的受影响的病人,发现HMGB1蛋白的改变。由于所谓的移码突变,最后三分之一的蛋白质的结构有一个正电荷而不是通常的- 1。

核仁的凝固

电荷的变化意味着HMGB1与核仁蛋白倾向于集群,一个小地区的细胞核的细胞,部分细胞的蛋白质工厂组装。这个角色使核仁细胞的生存能力的关键。研究小组显示基于实验和细胞培养,分离出蛋白质变异的HMGB1蛋白,目前有一个带正电的结束部分,不当绘制核仁。由于蛋白质的扩展也越来越硬,HMGB1蛋白也聚集在一起。“在显微镜下,我们可以看到,这使核仁失去自己的属性和越来越严格的液状物,”亨利Niskanen博士解释道,MPIMG研究员和其他研究报告的第一作者。

这凝固的核仁不利影响细胞的功能至关重要。比没有突变的细胞突变蛋白在文化中丧生。Malte Spielmann博士,教授人类遗传学研究所的主任UKSH和该研究的三个主要作者之一,提供了他的结论:“我们在无序的部分表明突变蛋白可以导致疾病。当电荷的变化,核仁蛋白错误积累,影响它的重要功能。这导致一个有机体的发展障碍。”

新的解释现有的疾病

初步结果后,研究人员搜索数据库包含成千上万的人的DNA序列,寻找类似案件。他们能够确定在66年超过600突变的蛋白质给了最后一部分蛋白质的正电荷和硬属性。这些突变,101以前与多种疾病相关,包括神经发育紊乱和癌症易感性增加。13选择蛋白质,研究小组研究了细胞培养突变是否给了他们一个特定的核仁的亲和力。这是12人。大约一半的蛋白质测试核仁的功能受损,所以他们类似于疾病机制发现BPTA综合症。

“导致这种疾病的机制,我们发现BPTA综合症,可能涉及许多其它疾病和条件,”丹尼斯·霍恩博士教授说,该研究的第一作者工作的医学和人类遗传学研究所的查利特。“所以我们打开一扇门,有助于解释许多其他疾病。真正的工作开始了。”

新发现的机制也可能导致新的治疗方法,至少对一些疾病。“肿瘤是由于基因的变化影响细胞,”博士解释道窝Hnisz,一个研究小组的负责人MPIMG和研究的第三作者。“这意味着我们可以在未来防止癌细胞通过干预细胞的自组织,它是由无序蛋白质的部分。”

参考:马的射门,Niskanen H, Magalhaes美联社,et al。异常相分离和核仁的功能障碍在罕见的遗传性疾病。自然。2月8日在线发表,2023:1-8。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05682 - 1

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