发现紫杉醇的工作方式可能会导致更好的抗癌药物

加州大学伯克利分校的科学家们发现了极其微妙的影响处方药物紫杉醇的细胞内,使它成为世界上使用最广泛的抗癌药物。

的细节,包括药物的干扰微管的正常功能,细胞骨架的组成部分,可以帮助设计更好的抗癌药物,或提高紫杉醇和其他药物已知干扰微管的工作原理。

“努力理解这些化疗更好的是非常重要的,因为有一些癌细胞与正常细胞的微管差异,也许我们可以利用,”主要作者伊娃说诺加利斯,生物物理学家,加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授和高级教员科学家在劳伦斯伯克利国家实验室(LBNL)。“我们没有,但是这是一种分析我们需要到那里。”

紫杉醇,最初从太平洋紫杉树的树皮中提取,是一种主要对实体肿瘤常用药物,和一线药物治疗卵巢和先进的乳腺癌。药物被绑定到微管和实质上冻结他们在的地方,这可以防止它们分离细胞分裂时染色体。这个分裂细胞死亡,特别是癌细胞,以快速扩散。

诺加利斯,霍华德·休斯医学研究所研究员,曾在微管,因为她是一个博士生在英格兰早期的90年代,使用技术,如x射线散射和冷冻电子显微镜研究紫杉醇和其他抗癌药物如何影响微管。后,在她的博士后工作在劳伦斯肯喝,她是第一个发现哪里紫杉醇结合的基本构建块,称为微管蛋白,微管的聚合体。

微管是细胞骨架

世界各地的许多科学家研究表明细胞内的微管网络,称为细胞骨架,非常不同于严格的动物骨骼。微管是不断成长和萎缩的聚合物纤维,这样推和拉的事情周围的细胞,包括染色体。科学家称这种动态不稳定。微管也提供公路运输细胞周围的细胞的细胞器和其他包。

微管蛋白,微管的基本结构单元,是一个复杂的两种蛋白质-α和β微管蛋白。微管蛋白栈一个在另一个单位,形成一条,将与其他条,然后拉上拉链形成空心管,微管。

“微管蛋白、细胞骨架蛋白魔法微管,对每一个真核细胞的生活来说是非常重要的,这就是为什么它已成为抗癌药物的主要目标,”诺加利斯说。“令人惊讶的是微管几乎随机调查,尝试新事物,但有一个内置在细胞的控制等级,最终有意义的混乱,和细胞生存和繁荣。”

微管从他们的自由端每分钟约1微米通过不断添加更多的微管蛋白(大约每秒20微管蛋白分子)。但如果他们停止生长,他们迅速分开的皮肤像一个香蕉,释放微管蛋白回收到其他微管。这个脱皮,或解聚作用,发生在每分钟15微米,或者每秒300微管蛋白分子脱落,诺加利斯说。

微管就像压缩弹簧

诺加利斯现在已经发现了微管分开如此之快的原因。当他们装配、微管蛋白的条带是面临着巨大的压力,但阻止弯曲和拉通过微管蛋白日益增长的上限。一旦生长停止,帽消失,克制紧张撕裂的微管。

微管蛋白时创建复杂的紧张关系,而能量分子叫做小三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷),成为水解和三磷酸鸟苷转化为国内生产总值(二磷酸鸟苷)。这个化学反应契约α和β亚基,就像压实椎骨,保持张力下的微管蛋白堆栈只要微管结束。

“它已经提出,微管蛋白必须受到约束,但没有人证明它,”诺加利斯说。“我们看到的是三磷酸鸟苷水解发生,微管蛋白结构陷入紧张的状态,就像一个被压缩的弹簧。最后子单元一起拿着整件事。”

当增长停止,张力释放,带皮迅速分开。

“这项工作代表了一大步在有着悠久历史的一个问题,”Tim Mitchison在评论中写道的细胞在相同的问题。哈佛大学教授Mitchison系统生物学,是第一个在不稳定微管显示三磷酸鸟苷水解的重要性。模型提出的诺加利斯和她的团队,他补充说,“提供了我们的第一个窥()不稳定机制。”

诺加利斯还发现紫杉醇将自己插入到微管蛋白α和β亚基的蛋白,防止压实,这样就没有紧张积聚。因此,即使微管停止生长,它仍然完好无损,基本上冻结,无法分开,或解聚,执行其正常功能。

“紫杉醇反转三磷酸鸟苷水解的影响,”她说。

推动cryoelecton显微镜的极限

诺加利斯和她的团队发现了这些结构性变化将冷冻电子显微镜的限制,样品的冷冻技术和探测高能电子束。他们已经取得了一项决议,充分看到细节小于5埃(十分之一纳米),大概是五个氢原子的大小。虽然大多数信息到目前为止微管蛋白微管内部的结构来自人工的研究,平张对齐条微管蛋白,诺加利斯能够探测三维微管冻到它们的自然状态,有无紫杉醇微管蛋白。这显然比较显示,紫杉醇对微管结构的影响。