新发现的细胞信号通路可能会提高癌症治疗

细胞积极保护他们的基因组的完整性,因为损伤可以导致癌症或细胞死亡。基因组——细胞的完整的DNA——是最脆弱的,因为它在细胞分裂之前复制。肿瘤细胞不断分裂,所以他们的基因组不断处于危险之中。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一个前所未知的信号通路细胞用来保护他们的DNA时被复制。研究结果发表在《华尔街日报》1月24日分子细胞表明,针对这个途径可以提高癌症疗法的效力。

“细胞不能保护其基因组会死,”资深作者说中升你博士细胞生物学和生理学教授。“整个通路我们发现存在保护基因组复制的细胞可以在面对生存压力。通过这个途径抑制剂结合化疗药物目标DNA复制过程中,我们可能会使这些药物更有效。”

复制应激时细胞的DNA复制基因组重复机械遇到问题。特定的DNA在本质上是很难复制,因为他们包含许多重复序列。损伤DNA的因素,如辐射和有毒分子,也导致复制压力,致癌基因的激活。许多抗癌药物,包括广泛使用的药物如顺铂和阿霉素,通过破坏DNA并增加复制工作压力。

你研究细胞如何保护他们的基因组,而他们被复制。在他职业生涯的早期,他曾在ATR-Chk1 genome-protection控制细胞分裂周期的途径——一个途径和防止停滞的复制机制不完全导致DNA断裂。在过去的8年里,他和他的团队精心已经拼凑另一个未知的genome-protection通路。这个新的研究中,点击拼图的最后一块。

他们发现过程是这样的:当DNA-duplicating机械停滞,一种叫做Exo1的蛋白质通常是在机械变得有点失控。Exo1的工作是执行质量控制通过减少错误复制的DNA片段,但当机械停止前进,Exo1开始随意删节,切割的DNA,然后摆脱原子核,进入细胞的主要部分。DNA核外没有找到在正常情况下,所以它的存在的主要部分细胞引发警报。碰到的DNA片段,一个传感器分子引发一连串的分子事件,包括释放钙离子从细胞细胞器称为内质网,进而Exo1关闭,防止切割的基因组进一步直到机械可以修复的问题。

这项最新的研究描述了发现的DNA片段的警告信号引发整个genome-protection响应。这项研究是由第一作者(博士,博士后研究人员和科学家在你的实验室。李现在浙江大学医学院的助理教授在杭州,中国。合著者Lingzhen香港,一个研究生,还研究作出了重要贡献。

多年来,你和他的同事们已经确定了八蛋白质因子参与这个genome-protection通路。他们中的大多数已经抑制剂开发可以被用来癌症研究。

“现在我们有途径,我们想知道是否可以针对癌症治疗,”你说。“肺癌、卵巢癌和乳腺癌是本质上复制下压力。其他癌症化疗药物复制的压力下。这个途径保护细胞免受复制压力,所以如果我们能阻止通路,它可能改善癌症治疗病人的反应。”

一些蛋白质的途径也在其他重要的生物过程中发挥作用,包括免疫、代谢和自噬,细胞的过程分解自己的多余的材料。

“最令人兴奋的事情之一这一途径是如何与其他很多途径,”你说。“我已经专注于癌症,但这可能也适用于自身免疫性疾病。两个的蛋白质识别与慢性激活免疫反应和自身免疫性疾病。我们想知道这种replication-stress反应通路之间的关系和先天免疫反应途径。我们所做的工作是非常基本的,它是如此的令人兴奋的连接这些点之间的这些基本流程,看看他们如何与人类健康和疾病”。

参考:李年代,香港L,孟Y, et al .胞质DNA检测由注册会计师/刺促进TRPV2-mediated Ca2 +释放保护强调复制叉。摩尔细胞。2023年。doi:10.1016 / j.molcel.2022.12.034

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