干扰脂质分子在神经退行性病变小鼠模型改善症状

干扰脂质被称为鞘脂类的生产类的神经元神经退化的症状改善和增加生存在一个小鼠模型,根据新的研究联合实验室领导的罗伯特•Farese jr .)和哈佛大学的托拜厄斯沃尔特T.H.陈公共卫生学院和霍华德休斯医学研究所。

调查结果,2020年4月13日在线发表在《美国国家科学院学报》(PNAS),可能有助于开发治疗一系列神经退行性疾病。

“这项工作开始于酵母,并且互相我们发现突变与人类神经退化导致细胞脂质代谢异常。大多数研究者不看看脂质,和我们很兴奋和惊讶,”沃尔特说,哈佛教授分子代谢及执行董事陈先进Multi-omics平台。

Farese &沃尔特实验室在这项研究中,发现了一个鞘脂类代谢与基因突变影响泡贩卖,的过程分子运送到细胞的不同部分。缺陷在贩卖过程中在神经退行性疾病中发挥作用,但效果的确切机制还不清楚。

Farese &沃尔特实验室此前他们的研究工作集中在Golgi-associated逆行蛋白质(GARP)复杂。在酵母和果蝇的早期研究显示,GARP蛋白质的突变导致鞘脂类异常和细胞生长、发育不良,这些影响可以通过抑制鞘脂类代谢。许多神经系统疾病引起的突变基因参与脂类代谢,和脂质代谢的变化已报告在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),帕金森病和老年痴呆症。有鉴于此,Farese &沃尔特实验室调查是否调节鞘脂类代谢影响细胞功能障碍与神经退行性疾病相关。

陈研究小组,其中包括哈佛大学科学家康斯坦斯李小和简,使用一个模型被称为梅花头老鼠,有特定的突变GARP叫做VSP54的蛋白质。突变引起的运动神经疾病类似于肌萎缩性侧索硬化症。他们发现,鞘脂类分子对细胞有毒害作用累积在梅花头小鼠脊髓,以及胚胎成纤维细胞,一个类型的细胞培养的老鼠。此外,他们表明,某些分子参与了神经元的鞘脂类代谢是错误的从梅花头老鼠。

该研究小组发现,治疗小鼠的鞘脂类合成抑制剂myriocin,已作为抗真菌和免疫抑制药物,预防鞘脂类的积累,降低其毒性作用,提高小鼠健康得分,并最终延长动物的寿命。

GARP突变的结果表明,鞘脂类代谢损伤神经退化的潜在原因和纠正缺陷的鞘脂类代谢可能恢复神经功能。鞘脂类代谢可能因此治疗发展的一个重要目标神经障碍与膜贩运的突变有关。

“我们持谨慎乐观态度,”Farese说。“也许针对脂质异常提供了一个治疗一些神经退化疾病的新角度。”

参考:https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1913956117

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