生物钟的破坏在小鼠体重增加中起着关键作用

根据威尔康奈尔医学研究人员的两项研究，使身体及其细胞保持24小时昼夜循环的生物钟的中断在体重增加中起着关键作用。

其中一项研究发表于6月27日细胞的报道揭示了长期服用糖皮质激素应激激素引起的压力，扰乱正常的日常释放周期，在小鼠中触发了一种临时保护机制。这种机制促进了脂肪细胞的生长和胰岛素的产生，同时降低了血液和肝脏中过量的血糖和脂肪水平。第二个研究的文章发表在8月8日的《纽约时报》上国家科学院院刊，显示脂肪细胞前体在小鼠休息期间转化为脂肪细胞。研究表明，压力和其他使身体“时钟”失去节奏的因素可能会导致体重增加，并提出了新的肥胖治疗方法。

两项研究的资深作者解释说:“当我们脱离昼夜节律时，很多力量都在对抗健康的新陈代谢。玛丽·特鲁埃尔博士他是生物化学副教授，也是Gale和Ira Drukier儿童健康研究所威尔康奈尔医学院。“我们了解得越多，我们就越有可能对此采取行动。”

在第一项研究中，特鲁埃尔博士及其同事模拟了库欣病或慢性压力等疾病对糖皮质激素(一种与压力相关的激素)日常波动的破坏性影响。为此，他们将糖皮质激素以恒定速率释放的颗粒植入小鼠皮下21天，并将其与日常波动正常的正常小鼠进行比较。服用糖皮质激素颗粒的小鼠体内棕色脂肪和白色脂肪的数量在21天内翻了一番，而且它们体内的胰岛素水平也飙升，尽管它们的饮食仍然与正常小鼠一样健康。

“如果你在错误的时间给动物施加压力，会产生巨大的影响，”特鲁埃尔博士说。“老鼠的饮食没有变化，但新陈代谢的巨大转变导致体重增加。”

令人惊讶的是，这些代谢紊乱似乎有一种“保护作用”，可以使血糖水平保持在低水平，防止脂肪在血液或肝脏中积聚。当他们取出这些颗粒时，代谢变化迅速逆转。

“这表明动物可以在一段时间内应对慢性压力，”她说。

在第二项研究中，特鲁埃尔博士和她的同事将一种红色荧光蛋白连接到控制重要生物钟基因表达的蛋白质上，将一种黄色荧光蛋白连接到过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARG)上，后者是一种调节脂肪细胞生成的蛋白质。他们使用这两种荧光标记来监测小鼠脂肪细胞前体中PPARG和昼夜基因表达的每日波动。在一天的其余时间里，他们发现一种名为CCAAT增强子结合蛋白α (CEBPA)的昼夜节律蛋白会导致PPARG的产生迅速增加。一旦PPARG水平达到一定的阈值，前体细胞就会变成脂肪细胞，这一过程需要几天时间才能完成。

“变成脂肪细胞的决定在4小时内迅速发生。就像一个开关，”她说。“它只发生在一天中的特定时间。”

特鲁埃尔博士和她的同事们现在正在努力了解为什么扰乱糖皮质激素的日常节律会引发暂时性的保护性代谢变化。他们还想知道长期的压力或高脂肪饮食是否会使这些变化永久化。这些研究的结果可以帮助确定用糖皮质激素药物治疗哮喘等疾病的安全时间。

这项研究还可能导致药物的开发，帮助重置肥胖患者的昼夜节律，作为减肥手术等更具侵入性的治疗方法的替代方案。另一种可能性是针对脂肪细胞前体转化为脂肪细胞的4小时窗口期进行治疗，以防止过量脂肪积累。

特鲁埃尔博士和她的同事们还认为，学习如何使人体细胞同步并掌握生物钟将是至关重要的。

她说:“我们身体中的每个细胞都有一个内在的细胞时钟，就像脂肪细胞一样，我们的大脑中也有一个主时钟，它控制激素分泌。”“我们正试图了解它们是如何协同工作的，以及我们如何协调它们。”

参考:张志斌，辛哈J，内贾德Z, Teruel MN。生物钟通过周期性地限制细胞分化来调节每天的细胞分化爆发。Proc。国家的。学会科学．2022; 119 (33): e2204470119。doi:10.1073 / pnas.2204470119

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