DNA损伤可能引起肌萎缩性侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)——也被称为卢伽雷氏症是一种神经退行性疾病,破坏了控制肌肉运动的神经细胞。没有治疗ALS,杀死大多数患者在出现症状的三到五年,和大约5600新病例被诊断出每年在美国。

麻省理工学院神经学家已经发现新的证据表明未能修复受损DNA不仅可以构成肌萎缩性侧索硬化症,而且其他神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症。这些发现暗示药物促进神经元的dna修复能力可以帮助ALS患者,Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆的高级作者的一篇论文描述了ALS的发现在9月15日出版的《自然神经科学》。

神经元的人体细胞中最长寿的。而其他细胞经常更换,我们的神经元通常保留在我们的有生之年。因此,神经元可以积累大量的DNA损伤,尤其容易受其影响。

“我们的基因组是不断受到攻击和DNA链断裂产生。幸运的是,他们并不担心,因为我们有机械修理。但是如果这个修理机械成为妥协,那么它可能非常毁灭性的神经元,”蔡说。

论文的主要作者是Picower研究所博士后Wen-Yuan王凌锅和研究的科学家。

修复受损

蔡的小组一直感兴趣了解神经退化过程中DNA修复的重要性好几年了。在2008年发表的一项研究,他们报告说,DNA双链断裂之前神经损失发生阿尔茨海默病的小鼠模型神经退化和分离出一种蛋白质,HDAC1,从而防止在这些条件下神经元损失。

HDAC1是组蛋白脱乙酰酶,这种酶通过修改染色质调节基因,由DNA缠绕在一个核心的蛋白质称为组蛋白。HDAC1活动通常导致DNA更紧密缠绕组蛋白,防止基因表达。然而,事实证明,细胞,包括神经元,也利用HDAC1加强染色质稳定破坏DNA的能力目的,促进其修复。

在今年早些时候发表的一篇论文在自然神经科学,蔡的研究小组报道,HDAC1工作合作与另一个被称为SIRT1的脱乙酰酶修复DNA和预防损伤的积累,可以促进神经退化。

当一个神经元受到双链断裂,SIRT1在几秒内迁移到受损的网站,很快就新兵HDAC1和其他修复因素。SIRT1也刺激HDAC1的酶活性,使破碎的DNA末端重新封闭。

SIRT1本身最近臭名昭著的蛋白质促进长寿和预防疾病,包括糖尿病和阿尔茨海默病,和蔡的小组认为,它在DNA修复中的作用很大程度上有助于SIRT1的保护作用。

为了进一步推出其他合作伙伴和HDAC1修复DNA,蔡和她的同事们偶然发现融合蛋白在肉瘤(付)。蔡说,这个发现是有趣的,因为付家基因是一种最常见的突变导致网站继承形式的肌萎缩性侧索硬化症。

麻省理工学院的研究小组发现,付家出现在现场的DNA损伤非常快,表明付是组织修复反应。它的一个角色是招募HDAC1 DNA损伤。没有它,HDAC1没有出现和必要的修复不发生。蔡认为付也可以参与DNA损伤发生时感应。

连接变异和疾病

至少50付基因的突变被发现导致肌萎缩性侧索硬化症。大多数的这些突变发生在付家蛋白质的两个部分。MIT小组绘制了付家和HDAC1之间的相互作用,发现这些相同的两个部分的蛋白质结合HDAC1付家。

他们还生成四付ALS患者的突变体最常见。取代了这些突变体的正常付家时,他们发现与HDAC1受损和DNA损伤显著增加。这表明,这些突变阻止付招聘HDAC1 DNA损伤发生时,允许损伤积累,最终导致肌萎缩性侧索硬化症。

研究人员还分析了ALS患者的脑组织样本窝藏付突变,发现DNA损伤在运动皮层神经元的数量大约是两倍正常脑组织中找到。

ALS患者付突变通常在疾病早期开发,在40岁之前。只有一个人的付家基因的两个副本需要突变产生疾病。蔡说,在生命的早期,有一份正常的付家继续DNA修复基因可能就足够了。“随着衰老,最终机械破坏,导致神经元死亡,”她说。

研究结果表明,药物,促进DNA损伤修复,包括HDAC1活化剂和SIRT1,有助于对抗肌萎缩性侧索硬化症的影响。SIRT1活化剂正在开发和已进入临床试验,治疗糖尿病。

“有许多人类遗传的dna修复缺陷综合症,其中许多显示神经退化或其他神经缺陷。现在新的研究扩展频谱缺陷所导致的神经病理学DNA维护包括肌萎缩性侧索硬化症,”彼得·麦金农说,圣裘德儿童研究医院的遗传学教授没有研究团队的一部分。“这项研究提供了新的途径来探索寻求治疗策略。”

蔡的实验室正在研究是否有付家之间的直接关系,SIRT1。她也想确定是否发生在ALS患者的DNA损伤后付丢失发生在特定的“热点”或者是随机的。“我推测,那里是热点的DNA受损的地方。但是现在它仍然是猜测,”她说。“我们确实需要做实验,证明是这样。”

这项研究是由西蒙基金会,美国国立卫生研究院,霍华德•休斯医学研究所,美国退伍军人事务部,肌肉萎缩症协会。