一个古老的病毒基因组驱动自闭症吗?

尽管孤独症是一种常见的神经发育障碍,其背后的多种因素仍不完全清楚。特发性自闭症的动物模型,尤其是老鼠,常常被用于帮助研究人员了解背后的复杂机制紊乱,BTBR / J是世界上最常用的小鼠模型。

现在,一个国际科研合作包括神户大学的TAKUMI Toru教授和研究员Chia-wen林等人取得新发现关于孤独症的发病在小鼠模型。

详细的一系列的实验和分析BTBR / J小鼠和其他亚种BTBR / R,他们透露,内源性逆转录病毒激活增加胎儿的易感性自闭症。他们还发现BTBR / R展览出自闭症行为没有学习能力降低,使其更准确的模型比广泛使用的自闭症BTBR / J模型。

希望进一步的研究将有助于对孤独症的更好的分类类型,以及建立新的神经发育障碍治疗策略。

这些研究结果发表在《分子精神病学》2023年3月7日

要点

• 研究人员分析了BTBR / J,自闭症的一种广泛使用的小鼠模型,及其亚种BTBR / R使用核磁共振。这表明胼胝体(连接大脑的左右半球,在BTBR / J小鼠受损而不是BTBR / R老鼠。
• 基因组和转录分析表明,BTBR小鼠内源性逆转录病毒基因的水平提高了。
• 此外,单细胞BTBR / R小鼠RNA分析揭示了不同基因的表达变化(包括应激反应基因),说明有内源性逆转录病毒激活。
• 尽管BTBR / J和BTBR / R老鼠有相同的祖先,各种行为分析实验的结果显示不同的空间学习能力和其他行为两种类型的模型之间的老鼠。

研究背景

自闭症(孤独症)是一种神经发育紊乱,基本上仍是无人尽管的患者数量迅速增加。原因持续增加的人被诊断为自闭症包括诊断标准的变化和大龄父亲变得越来越普遍。自闭症是密切相关的遗传因素和可能是由于异常的DNA结构,如拷贝数变化。小鼠动物模型,特别是,通常用于照亮自闭症的病理学研究。在这些模型中,BTBR / J小鼠模型的自然发病的自闭症是常用的。研究报道BTBR / J小鼠的各种异常,包括损伤的胼胝体(连接大脑左右半球的)和过度免疫系统的信号。然而,这并不是完全理解为什么这个特殊的血统显示出自闭症行为异常。

当前研究的目的是阐明这些出自闭症行为异常的发病机制进行比较分析BTBR / J及其亚种BTBR / R。

研究发现

首先,研究人员进行了核磁共振扫描BTBR / J和BTBR / R老鼠在每个区域的大脑结构差异进行调查。结果显示,有差异BTBR / J和BTBR / R老鼠33地区包括杏仁核。一个特别突出的差异发现即使BTBR / J的胼胝体受损,BTBR / R是正常的(图1)。

接下来,研究小组使用了全息阵列方法比较BTBR / R的拷贝数变化与正常小鼠模型(B6)。他们透露,BTBR / R水平有了显著提高小鼠内源性逆转录病毒(ERV)相比,B6小鼠a - c(图2)。此外,存在测试显示,这些逆转录病毒被激活在BTBR / R老鼠(如图2 d)。另一方面,B6小鼠没有改变线的表达ERV(分类相同的重复序列),表明这种逆转录病毒激活特定BTBR(图2 e)。

随后,研究人员进行了单细胞组织胚胎BTBR小鼠RNA分析(AGM和卵黄囊)。ERV激活的结果提供证据BTBR老鼠,表情变化观察一群基因的下游ERV(图3)。

最后,研究人员全面调查之间的差异BTBR / J和BTBR / R在行为层面上。BTBR / R比BTBR / J小鼠不那么焦虑,定性超声波声音的变化,这是测量来评估小鼠的交际能力(图4 f)。BTBR / R老鼠也会表现出更多的自我打扮行为和更多的玻璃球埋在大理石的埋葬测试(图4 g h)。这两个测试是为了检测重复性孤独症患者的行为异常。的结果,很明显,BTBR / R展品更重复性行为(即更有症状)比BTBR / J。3-chamber社会交互测试,衡量密切鼠标将接近另一个鼠标,还揭示了社会赤字更明显比BTBR BTBR / R / J小鼠(图4)。此外,巴恩斯迷宫被用来进行空间学习测试,展现BTBR / J小鼠学习能力降低而B6(正常小鼠)。BTBR / R老鼠,另一方面,表现出类似B6(图4 j)的能力。

总的来说,这项研究表明,逆转录病毒激活导致BTBR拷贝数变异老鼠增加,从而导致行为和大脑结构的差异在BTBR / J和BTBR / R老鼠(图5)。

进一步发展

BTBR / J小鼠被研究者广泛使用作为一个孤独症的小鼠模型。然而,这项研究的结果突出有用的其他血统BTBR / R的老鼠,因为他们表现出自闭症行为没有妥协的空间学习能力。结果还表明,它可能会开发新的治疗自闭症抑制ERV激活。此外,有必要自闭症亚型分类根据其发病机制,这是一个至关重要的第一步自闭症的治疗开辟新的途径。

参考:林连续波,Ellegood J, Tamada K, et al。老模型与新见解:内源性逆转录病毒驱动演化对ASD易感性和劫持转录机械在开发过程中。摩尔精神病学。2023:1-14。doi:10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

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