几十个基因变异可能驱动COVID-19临床结果

尽管潜在的医疗条件起着重要的作用,为什么COVID-19严重性的许多方面可以从一个到另一个截然不同仍不清楚。

一项新的研究识别几十个基因变异可能驱动这些难以预测临床结果的差异。根据宾夕法尼亚大学科学家领导的工作,基因组变异四SARS-CoV-2感染至关重要的基因,包括ACE2基因,是自然选择的目标和COVID-19病人与健康状况有关。

用基因组数据的调查,全球人口来自不同,表明这些变异可能已经进化,以应对过去遇到SARS-CoV-2病毒相似。团队的研究结果发表在《华尔街日报》美国国家科学院院刊》上。

“这项研究说明了我的实验室的基因组研究方法:我们用发生在自然选择的性质和特征识别功能重要的变异,影响健康和疾病,”说Tishkoff萨拉,工作和共同通讯作者潘集大学教授知识的约会佩雷尔曼医学院和学院的艺术与科学。“自然已经做了很多的筛查和可以给我们线索的部分像ACE2基因是重要的感染。”

而其他团体进行了全基因组关联研究识别与COVID-19严重程度相关的基因变异,这是第一个包含种族多样化的非洲人和一个高度多样化的数据集宾夕法尼亚大学医学生物。包括这些常常被忽视的团体透露新变种可能临床意义重大。

信号的选择

COVID-19甚至宣布大流行之前,乔治•Sirugo佩雷尔曼医学院的假设有一个遗传易感性的基础,或防止更严重的结果。

“这个想法确实很经典,传染病宿主遗传因素,“Sirugo说,在纸上一个共同通讯作者。他伸出Tishkoff和其他的同事开始与种群遗传学的方法解决问题。

研究人员集中在少数几个基因在SARS-CoV-2如何进入细胞发挥作用:ACE2, TMPRSS2 DPP4, LY6E。他们使用基因组数据从2012多元民族的非洲人,包括那些实践传统的狩猎,牧区,农学家的生活方式,以及欧洲和非洲血统的15977人从宾夕法尼亚大学医学生物,都有相关的电子健康记录数据。

寻找这些基因的变化通过进化时间显示被选中的证据,研究人员发现,41岁的ACE2基因变异影响蛋白质的氨基酸序列。虽然这些变异是罕见的研究小组在汇集全球人口,人口中非狩猎者的三个变体常见。

说:“这真的突出我们Tishkoff。“这是一群生活在热带环境和继续搜寻野味,花很多时间在森林里。他们可能会接触到各种各样的病毒从动物。当然,SARS-CoV-2被认为从动物到人类。所以即使这人口不会受到这个病毒在过去,他们可以接触过类似的病毒。”

换句话说,这些变异可能对病毒已经进化,因为他们提供了一个保护作用与SARS-CoV-2相似之处。这些变体选择显示出积极的迹象,更多的证据表明,他们提供一个健身优势。

自然选择的迹象,不仅存在于代码的部分基因组ACE2和其他基因也在所谓的监管区域,影响如何以及这些基因表达的地方。许多这些变异似乎受到所谓的净化选择,这发生在进化选择的变异与负面影响健康。

“我们看到的重要信号自然选择ACE2的监管区域,”张曹国伟说,Tishkoff的实验室的博士后,该研究。“我个人认为是非常重要的在考虑临床结果。”

“从非洲特别是中非角度来看,发现三个非同义变体ACE2在喀麦隆土著人群很重要,”说阿尔弗雷德·k·Njamnshi神经病学和神经科学教授合著者,喀麦隆雅温大学的。“监管变异发现ACE2确实表明目标最近的自然选择在一些非洲人口,这可能有重要疾病风险或阻力的影响,需要进一步调查。”

罕见变异也可能发挥作用在健康结果,研究小组指出,占个人到个人疾病严重程度的变化。在东亚人群时,他们发现差异ACE2监管区域,可能会增加ACE2表达,这可能影响的程度SARS-CoV-2感染宿主细胞。

“为了确定,我们需要测试的功能变体,看看我们是否能得到一些迹象表明这个地区COVID感染易感性相关的变化和严重程度,“冯Yuanqing说,另一位Tishkoff实验室博士后共同第一作者论文。

这些基因组的非编码区域的变化也可能影响器官的基因表达的相关特点鉴于COVID-19已知影响心脏、大脑、肺、肾脏和其他器官。此外,ACE2受体不仅在绑定中发挥作用SARS-CoV-2突起蛋白;它也在血压调节,因此变异可能影响健康就COVID以外的感染。

除了ACE2,自然选择也明显的信号编码和TMPRSS2监管区域的基因,包括变异进化后早期人类从其他类人猿分裂。“有很多人类替换的蛋白质,这是有趣的,”Tishkoff说一个建议,自然选择是在这些网站上在人类进化历史分歧后从黑猩猩的祖先500万多年前。研究小组发现了几十个DPP4和LY6E基因变异。

Genome-health连接

在这些变异的临床相关性,研究人员利用了宾夕法尼亚大学医学生物数据。之前的分析是在很大程度上进行流行病席卷美国,因此结果COVID-19疾病没有病人医疗记录的一部分。但由于生物数据包含测序信息,研究人员能够看他们刚刚发现的遗传变异与医疗条件,看看是否有任何联系COVID-19感染被认为是相关的。

“与我们的数据,我们可以看看的变体被莎拉的团队和链接那些临床数据,”说Anurag Verma宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院co-first作者在纸上。

研究小组发现的某些变体编码区域他们发现确实是相关联的条件与连接或与COVID-19重叠,包括呼吸系统疾病、感染呼吸道合胞体病毒和肝脏疾病。

在这些初步结果的基础上,研究人员称进一步的勘探的关键基因变异可以揭示很多关于蛋白质功能的上下文中COVID-19或其他疾病。

“从医学角度来看,可以确定新的治疗目标,甚至提供一些个性化的医学根据变异人,“Sirugo说。

团队强调的重要性在不同种群基因组研究的一些新发现的变异可能是临床上重要的只有在非洲人口并没有以这种方式调查之前。

“这是本研究的一个非常重要而独特的方面,“Tishkoff说。

参考:冯Verma张C, A, Y,等。自然选择对全球的影响遗传变异模式和临床表型与基因参与SARS-CoV-2感染。美国国家科学院院刊》上。2022;119 (21):e2123000119。doi:10.1073 / pnas.2123000119。

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