药物输送系统提高了脂质纳米粒子

许多疾病是可以治愈的细胞培养皿在简单的环境中,但真正成功地治疗人,药品代理必须采取之旅更复杂的环境中在我们的身体和到达,完好无损,在细胞的影响。这一过程,称为药物输送,是医学最重要的障碍之一。

劳伦斯伯克利国家实验室之间的合作(伯克利实验室)和基因泰克,罗氏集团的一员,正努力突破的一些药物输送瓶颈设计最有效的脂质纳米粒(lnp)——微小的脂肪分子构成的球面袋封装治疗药物,直到他们与细胞膜并释放其内容。第一种药物使用现况在2018年被批准,但交付方法上升到全球突出辉瑞和现代化mRNA Covid疫苗。

“那是一个相当聪明的系统,因为如果你只是交付RNA本身对人体,RNA被核酸酶降解,不能轻易穿过细胞膜由于其大小和电荷,但现况提供安全进入细胞,”该研究解释Chun-Wan日圆,一位首席科学家在基因泰克的小分子药物科学组。

lnp现在被广泛地探讨作为疫苗的交付系统其他传染性疾病或癌症的治疗性疫苗。这些新应用的可行性依赖的脂质信封与靶细胞结合,多稳定drug-LNP配方在存储(以便他们有很长的保质期),以及如何稳定在身体(这样他们可以带来长期的药物活动)。

所有这些属性是由分子的混合物用于创建现况,以及由此产生的3 d结构的粒子。团队在日元和其他副主管Greg Hura和米甲哈梅尔,伯克利实验室生物物理学家,一直在研究如何调优的结构所需的属性的现况好几年了。

他们的最新论文,最近发表在ACS Nano、文件如何允许他们生产和高通量工作流描述现况速度记录。研究还包括首次演示如何LNP结构与内容的活动,这个调查是一个反义寡核苷酸(麻生太郎)。ASOs小片段的RNA或DNA碱基对块基因表达通过绑定信使RNA链,防止其被翻译成蛋白质。ASOs是一个伟大的方式来治疗疾病所造成的错误的蛋白质或蛋白质的过于丰富。但是,像mRNA,它们容易粗纱核酸酶-酶降解RNA和DNA和细胞不容易吸收。

科学家们发现ASO-carrying现况与整齐有序,密集的内部结构导致人类缺陷基因的沉默神经元退行性疾病相关联,与现况,更无序结构。细胞活动的结果,而不是从动物实验,所以仍有更多的工作要做,但团队正在兴奋地建立这些见解使用每个机构的补充工具。

“我们在高吞吐量生成现况和格雷格和米甲的团队可以提供的高通量分析,“说日元。“如果你对当今出版检查,他们通常只做一个或两个配方,但是对我们来说这是不一样的。我们可以生成大型数据集,我想这就是为什么我们可以有非常独特和酷发现。”

“本文提出了我们要的方法适用于其他成千上万的配方,我们打算描述,“Hura补充道,他是伯克利实验室的生物科学领域的一部分。“我们希望这将是一个一般人来优化他们的脂质纳米颗粒的方法。不管是疫苗,疫苗已收到最大的关注,到目前为止,甚至更高。这种类型的治疗有非常广阔的应用除此之外。”

如何构建一个脂质纳米粒子吗

lnp的结构是如何影响混合,混合在一起,以什么样的顺序。现况有四种成分——得脂质,辅助磷脂、胆固醇、和聚乙烯glycol-lipids (PEG-lipids),每个成分都有不同的形式。另外,他们可以以不同的比例相结合,导致一个指数公式的可能数量。进一步复杂化,lnp随时间变化。开始的制定作为一个整洁、拥挤不堪的球最终会变成一个更无序结构。

基因泰克公司的科学家们发明了一种机器人工作流,可以产生数百inp配方在短短几小时。每个样品配方然后带到伯克利实验室执行小角x射线散射(粉煤灰)先进的光源一个圆形的粒子加速器,创建了不同能量的x射线。

生物一枝beamline可以快速处理多个样本,以及与其他形式的x射线衍射在生物材料,样品不需要冷冻或结晶——这可能会改变现况的结构,防止科学家发现现况会是什么样子在人体生理温度。一枝还允许他们采取的快照现况在指定时间点确定其结构寿命。

此外,基因泰克团队使用一个加速的过程来研究现况如何影响基因表达的靶细胞。通过结合所有这些加速技术,整个合作能够筛选潜在现况以前所未有的速度。

日元计划继续使用粉煤灰beamline研究小细节,比如1%的成分浓度变化或使用新机器在生产过程中会影响现况的细胞活动,以及重大问题,如是否LNP不同如果携带其他货物类型以及它们如何与不同的靶细胞。

“我们知道,信使rna lnp工作,但仍有一个巨大的知识差距,“日元说。“这就是为什么我觉得我们的论文是在这一领域的先驱,希望我们也可以产生更多的数据和对未来的理解应用程序。”

参考:哈梅尔M,风扇Y, Sarode, et al .关联的结构和基因沉默活动oligonucleotide-loaded脂质纳米粒子用小角x射线散射。ACS Nano。2023;17 (12):11454 - 11465。doi:10.1021 / acsnano.3c01186

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