药物发现碎片可能会导致新癌症药物

研究人员发现药物片段,这有助于提高我们对癌症的关键蛋白质的功能的理解,最终导致新药物治疗。

药物片段中确定的工作可能是潜在的未来药物的构建块,和团队希望利用他们对片段的理解能够在未来开发更多有效的化合物。

在一项新的研究中,发表在《科学报告癌症研究所的研究人员,伦敦,看看酶tankyrase的实用方法。

协作的工作,这是一个示例不同癌症研究所的研究团队,是由柯林斯教授和塞巴斯蒂安Guettler博士凯蒂·波洛克博士,与团队成员为第一作者。

在tankyrase扭转局面

Tankyrase家庭的一部分蛋白质被称为聚(ADP-ribose)聚合酶,或PARP。这些蛋白参与细胞内许多不同的流程,如DNA修复和维持基因组稳定,打开基因或响应信号,通过添加其他分子的分子ADP-ribose细胞。

添加ADP-ribose触发各种反应细胞,阻断这个过程是现在被用于治疗癌症。

使用药物碎片图书馆建在只有片段的团队花了两种不同的方法来检查在图书馆与tankyrase交互。

科学家们,他们的资金支持威康信托基金会,英国癌症研究中心,李斯特研究所和ICR,使用了一种叫做微分扫描荧光在图书馆寻找碎片对tankyrase稳定的影响。

差示扫描荧光测定法包括加热蛋白质,观察他们失去温度的精确结构和展开。这是定义为熔化温度。

通过测量tankyrase的熔化温度,然后观察这融化温度变化后的不同药物碎片,科学家们就能够评估tankyrase,碎片。

重复这个实验在整个图书馆的碎片感兴趣的几个片段。

找到绑定

第二个实验方法涉及一种方法称为核磁共振(NMR)谱。这里,片段分子内原子的原子核“精力充沛”强大的磁铁。

当片段与感兴趣的蛋白质结合,在这种情况下tankyrase,精力充沛的时间片段原子核状态缩短一旦磁场移除。

科学家可以利用这一效应来评估是否片段结合蛋白质。这一系列的实验确定额外的片段分子必定tankyrase。

一旦发现碎片从图书馆,工作在一系列聚焦实验验证绑定测量正确使用不同的方法来评估是否观察到第一次。

测量扩展到碎片结构类似,但略微不同的碎片,碎片的识别哪些化学特性是重要的tankyrase的绑定。

此外,该小组使用一种不同类型的核磁共振光谱,与合作马克Pfuhl博士心血管结构生物学,一位读者在伦敦大学国王学院,并利用计算机模拟来帮助他们了解分子能够在tankyrase停靠。

添加只有世界级的研究

只有证明药物,抑制PARP酶,如olaparib,在BRCA-mutant癌症可能尤其有效。试验后由只有olaparib已被批准用于卵巢癌和工作的人乳房和前列腺癌癌症有关BRCA突变。

研究人员希望药物,这些药物作用和停止的功能tankyrase将来可能成为另一个有效的癌症治疗。

主管伊恩·柯林斯教授化学部门的癌症治疗在只有几说:

“我们真的很兴奋的工作。碎片我们已经确定将作为一个起点为发展中物质有很强的结合能力tankyrase。”

塞巴斯蒂安Guettler博士团队领袖分工结构生物学在只有补充道:

“我们很兴奋地看到这些片段可以发展成分子将如何帮助我们理解细胞tankyrase是如何工作的。”

“希望在未来,我们可以使用这些结果来构建物质会抑制功能tankyrase我们知道导致癌症的发展。”

参考:鳕鱼,et al。(2020)Fragment-based筛选识别分子针对substrate-binding tankyrase锚蛋白重复域。Sci代表。DOI: 10.1038 / s41598 - 019 - 55240 - 5

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