药物先导物发现对抗心脏病

使用一个独特的计算方法快速样本,在毫秒时间间隔,蛋白质在自然状态下旋转摆动,编织,来自加州大学圣地亚哥分校的一个研究小组,在澳大利亚莫纳什大学已经确认有前途的药物先导物可能选择性地对抗心脏病、心律失常和心力衰竭。

2016年9月5日报道美国国家科学院院刊》上(PNAS)的早期版本,研究人员使用的计算能力戈登和彗星圣地亚哥超级计算机中心,在加州大学圣地亚哥分校(SDSC);和踩踏事件在得克萨斯高级计算中心在德克萨斯大学奥斯汀分校,进行前所未有的蛋白质结构的调查使用加速分子动力学或aMD -一个执行一个更完整的抽样方法的各种形状和构象目标蛋白质分子可能通过。

提供的计算资源是由美国国家科学基金会资助的极端的科学和工程发现环境(XSEDE)项目,其中一个最先进的集成数字资源和服务的集合。

”的超级计算能力戈登,彗星,踩踏事件让我们运行hundreds-of-nanosecond aMD模拟,能够在复杂的生物分子,捕捉毫秒时间尺度事件”说,这项研究的第一作者迎龙苗,霍华德休斯医学研究所的一个研究专家在加州大学圣地亚哥分校和加州大学圣地亚哥分校的研究科学家药理学。

虽然有效的在大多数情况下,今天的心脏药物——其中许多行动M2毒蕈碱的乙酰胆碱受体或M2 mAChRs降低心率和减少心脏收缩,可能有副作用,有时严重。这是因为M2 mAChR基因序列的主要“orthosteric”结合位点是高度保守的,“在至少四个其他受体类型,发现在体内广泛分布,产生不必要的结果。

出于这个原因,药物设计师正在寻求一种不同的方法,分子的目标或所谓的“变构结合位点”驻留远离受体的主要结合位点和围绕一个更加多样化的基因序列和结构比他们的同行orthosteric结合位点。从本质上讲,变构调节器作为一种细胞变光开关,一旦打开,好音乐的目标受体的激活和药理。

“别构网站通常表现出伟大的序列多样性,因此目前的令人兴奋的新设计选择性治疗的目标,”说,这项研究的研究员j . Andrew McCammon主席约瑟夫·e·梅耶理论化学、霍华德·休斯医学研究所研究员,和药理学的特聘教授,加州大学圣地亚哥分校。McCammon被命名为2016 - 17约瑟夫·o·hirschfeld奖得主在理论化学、理论化学研究所获得的威斯康星大学麦迪逊分校,上周。

特别是药物设计师已经开始积极寻找变构调节器调整药物结合G protein-coupled受体(GPCRs),最大和最多样化的膜受体在动物、植物、真菌和原生动物。这些细胞表面受体就像一个收件箱的信息形式的光能量,激素和神经递质,并执行一个不可思议的人体中数组的函数。

事实上,三分之一至一半的销售毒品法案通过绑定GPCRs,治疗疾病包括癌症、哮喘、精神分裂症、老年痴呆症和帕金森症,和心脏病。

更有针对性的治疗

虽然许多的GPCR药物取得了药箱,大多数——包括M2 mAChR靶向药物——由于缺乏特异性表现出的副作用。所有这些药物目标orthosteric受体的结合位点,因此创建推动基于变构网站找到更多的靶向治疗。

”这里的问题是,这些变构网站结合分子已被证明很难识别使用传统的高通量筛选技术,。”麦克卡莫恩说,也是化学和生物化学教授在加州大学圣地亚哥分校的物理科学分工。

进入加速分子动力学和超级计算。在这项最新研究中,所述”加速基于结构的化学设计多样化的变构调节器的毒蕈碱的G protein-coupled受体”,一些38铅化合物从数据库选择美国国家癌症研究所的化合物,使用计算增强模拟帐户绑定的力量和受体的灵活性。大约一半的这些化合物表现出在随后的变构的特征行为在体外实验中,有十几家显示出强烈的亲和力M2 mAChR结合位点。其中,研究人员强调了两个显示强大的亲和力和高选择性细胞行为的研究。这些尖端的实验是由合作者从莫纳什医药科学研究所。

“据我们所知,本研究首次展示了前所未有的成功基于结构的方法来确定化学多样性和选择性GPCR变构调节器与出色的潜力进一步结构活性关系的研究,”研究人员写道。

接下来的步骤将包括调查这些新的分子的化学性质的分子化学家从莫纳什,由席琳Valant和她的同事亚瑟Christopoulos。

“这只是一个开始。我们相信可以应用前沿相结合在网上和在体外技术广泛的受体的目标中所涉及的一些最严重的疾病,“Valant说,这项研究是蒙纳士的联合首席调查员。