药物可以降低肥胖小鼠模型

约翰霍普金斯医学院的研究人员发现,首先开发一种药物治疗阿尔茨海默氏症、精神分裂症和镰状细胞病减少肥胖和脂肪肝小鼠,改善心脏功能,没有食物摄入量的变化和日常活动。

这些发现,10月7日在线发表在《临床研究杂志》,表明酶的化学抑制剂PDE9刺激细胞燃烧更多的脂肪。这发生在雄性老鼠和雌性老鼠的性激素减少切除卵巢,因此模仿更年期。绝经后妇女是众所周知的在腰部肥胖的风险增加,以及心血管和代谢疾病的危险。

抑制PDE9没有造成这些变化在卵巢的雌性老鼠,所以雌激素状态研究中是非常重要的。

“目前,没有药物,已被证明有效的治疗严重肥胖,然而这样肥胖是一个全球性的健康问题,会增加许多其它疾病的风险,”高级研究员大卫·卡斯说,医学博士亚伯拉罕和维吉尼亚州韦斯心脏病学教授约翰·霍普金斯大学医学院的。“是什么让我们的发现令人兴奋的是,我们发现在小鼠口服药物激活脂肪燃烧减少肥胖和脂肪积累在肝脏和心脏等器官造成疾病;这是新的。”

本研究遵循相同的工作报告的实验室在2015年首先显示PDE9酶存在于心脏和导致心脏病引发的高血压。阻塞PDE9增加小分子被称为环磷鸟苷的量,进而控制整个身体细胞功能的许多方面。PDE9是另一个叫做PDE5的蛋白质的酶的表弟,也控制环磷鸟苷和被药物如伟哥。抑制剂PDE9实验,所以还没有药物的名字。

基于这些结果,研究人员怀疑PDE9抑制可能改善代谢疾病综合症(CMS),共同条件包括高血压的一个星座;血糖高,胆固醇和甘油三酯;和多余的脂肪,特别是在腰部。CMS是一个流行的医学专家和心脏病的一个主要危险因素,中风,2型糖尿病,癌症和COVID-19。

虽然PDE9抑制剂实验,他们一直由一些制药公司开发和测试在人类疾病,如阿尔茨海默氏症和镰状细胞。当前鼠标研究使用PDE9抑制剂由辉瑞公司(pf - 04447943)首次检测老年痴呆症,但最终放弃了使用。之间的两个临床试验报道,超过100个受试者接受了这种药物,而且它被发现耐受性良好,没有严重的副作用。不同PDE9抑制剂目前正在测试人类的心脏衰竭。

测试PDE9抑制剂对肥胖和代谢疾病综合症的影响,研究人员把小鼠高脂饮食导致加倍他们的体重、血脂高、糖尿病后四个月。一群雌性小鼠卵巢手术切除,而且大部分的老鼠也有压力压力应用于心脏更好地模仿代谢疾病综合症。老鼠被分配接受PDE9抑制剂或安慰剂的嘴在未来六至八周。

在雌性小鼠卵巢(绝经后期的模型),平均重量百分比的差异变化之间的药物和安慰剂组为-27.5%,而男性是-19.5%。在两组瘦体重并没有改变,也没有日常食品消费或体育活动。PDE9抑制剂降低血液胆固醇和甘油三酯,减少脂肪在肝脏的水平在正常饮食的老鼠。心脏也改善了PDE9抑制、射血分数的比例(衡量血液离开心脏每次合同)相对较高7%上升-15%和心脏重量(肥大)与安慰剂相比减少了70%。质量异常的证据心是增加压力。然而,这降低了抑制剂表明心脏压力降低。

调查人员发现PDE9抑制产生这些影响脂肪代谢的激活主监管机构称为PPARa。通过刺激PPARa水平的蛋白质的基因,控制脂肪吸收到细胞和他们的使用燃料广泛增加。当PPARa阻塞在细胞或整个动物,从PDE9抑制对肥胖的影响和脂肪燃烧也输了。他们发现雌激素通常扮演这个角色的PPARa脂肪调节雌性,但当其水平下降像绝经期后,PPARa调节脂肪更重要所以PDE9抑制有更大的影响。

“发现实验药物没有好处雌性老鼠卵巢显示这些性激素,特别是雌激素,已经取得了什么抑制PDE9刺激脂肪燃烧,“Sumita Mishra说那些执行大部分工作的研究助理。“更年期减少性激素水平,控制脂肪代谢然后转移到蛋白质受PDE9,药物治疗是有效的。”

据美国疾病控制和预防中心,超过40%的人居住在美国肥胖;和43%的美国女性60岁以上的老人——更年期早就被认为是肥胖。

卡斯指出,如果他的实验室的发现在老鼠身上适用于人,人重250磅可以减掉50磅口服PDE9抑制剂不改变饮食或锻炼习惯。

“我不是建议是一个“沙发土豆”药丸,但我怀疑,结合饮食和锻炼,PDE9抑制的影响可能更大,”卡斯说。下一步将是在人类身上测试,看看PDE9抑制剂在男性和绝经后女性产生类似的效果。

“PDE9抑制剂已经被研究了人类,所以临床肥胖研究不应,遥远,”卡斯说。

参考:萨达高潘Mishra年代,N, Dunkerly-Eyring B, et al。抑制磷酸二酯酶类型9减少肥胖和代谢疾病综合症小鼠。中国投资。2021年。doi:10.1172 / JCI148798

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。