药物赠款关注睡眠呼吸暂停综合症、哮喘的研究

芝加哥大学的两个研究小组在收到了著名的美国国立卫生研究院开发了新型药物治疗睡眠呼吸暂停和哮喘。

赠款旨在加速发现有效的药物治疗在关键的第二阶段的药物的发展,在发现的一个潜在的新药物和第一轮人体临床试验。每年约170万美元资金——这相当于为每个项目五年——是由美国国立卫生研究院的心脏,肺和血液研究所。

“这的支持将有助于加快基础研究到临床应用的过程,通常需要几十年的研究和开发,”朱利安·索尔维说,医学博士沃尔特·l·帕尔默的杰出服务的医学教授,儿科。“我们希望这将使病人更近一步的药物可以自由呼吸问题的常数约束。”

炙手可热的中心先进的诊断和实验治疗肺部疾病II期赠款(称为学员II赠款)被授予全国十个团队。每个程序已经确认和验证药物的目标在一个重要的新治疗方法。

芝加哥的球队之一,由Nanduri角色,博士,医学的小哈罗德·海恩斯教授,将重点发展第一个药物预防睡眠呼吸障碍。索尔维为首,其他团队将专注于一种治疗严重的哮喘。

新疗法关注呼吸暂停和哮喘

睡眠呼吸暂停和严重哮喘影响数以百万计的人,但是每个人都有有限的治疗方案。

在睡眠呼吸暂停,身体无法调节呼吸当有人睡觉,导致氧气水平急剧下降。如果不治疗,它会导致严重的健康问题,包括糖尿病、高血压、心脏病、中风、脑损伤和死亡。

目前没有药物治疗睡眠呼吸暂停。病人依赖ventilation-assistance设备称为持续气道正压。这有助于患者夜间呼吸平稳,但它没有影响问题的根源。

角色,指导综合研究所生理学和系统生物学中心的氧传感在芝加哥大学的,而不是希望目标化学信号系统提示身体每一次呼吸。他的团队已经针对一个特定的酶调节呼吸。

虽然有几种有效的哮喘药物,通过药物不能控制症状多达15%的2000万美国人患有这种疾病。

“有一个未满足的治疗需求,”索尔维说,他芝加哥大学转化医学研究所。

严重哮喘患者经常保持症状,即使他们遵循医生的指导方针,高剂量的糖皮质激素减少炎症和使用长效支气管扩张剂抗气道收缩。

“我们提出了一个更健壮的策略,”索尔维说。

团队将重点研究破坏分子的过程,会导致围绕气道平滑肌收缩,使其难以呼吸。

这两个项目都涉及与团体合作在其他芝加哥机构工作。角色的团队正在与帕维尔•a . Petukhov博士在芝加哥伊利诺伊大学新成立的协作参与小说治疗研究和企业(UICentre)提高潜在的药物。该小组还将密切合作与伊利诺理工大学的研究所,由戴维·麦考密克博士的药理学和毒理学的治疗和研究如何减少或控制潜在的副作用。

索尔维的团队将与麦考密克和IITRI毒理学问题。他们还将与细胞生理学家在哈佛,药物开发专家普渡,明尼苏达州和爱荷华州,以及药用化学家在美国国立卫生研究院的国家医学转化中心。

为每个项目资助两个阶段。在头两年,研究人员将努力改善化合物的精确定位和有效性和检查吸收、代谢、分布和消除的药物。如果他们满足他们的关键里程碑,未来三年将专注于理解的所有益处和潜在风险药物在动物模型和学习如何制造药物和扩大生产规模。

两支球队都希望开始在2020年产生的药物早期临床测试。

睡眠undisrupted

在睡眠呼吸暂停,呼吸调节系统故障。呼吸暂停的人,睡眠时血液中氧含量急剧下降,有时会减半。慢性睡眠呼吸暂停会影响睡眠,导致常数瞌睡,注意力不集中,增加了事故的风险。

如果不治疗,它会导致严重的健康问题,“各种各样的障碍,”角色说,包括“糖尿病,高血压,心脏病,中风,脑损伤和死亡。”

许多病人依赖持续气道正压,一台机器,帮助患者晚上呼吸平稳,但“病人不喜欢这种治疗,”角色说,“和遵从性是可怜的。”

近20年来,他和他的同事们已经关注化学信号发布的颈动脉,一小群细胞在血液中氧含量的变化非常敏感。发现颈动脉,两岸的喉咙,血氧水平的主要传感器。水平下降时,发送信号到脑干神经元调节呼吸。这立即启动下一个呼吸。

然而,在睡眠呼吸暂停,颈动脉体可以成为某些信号高度敏感。他们不再作出相应的反应,从而无法维持一个稳定的呼吸速率。因此,严重窒息短暂——有时不是那么简单——停止呼吸,经常一晚上几百次。

2010年,角色和他的同事描述了一种关键故障中断颈动脉体反应,引发了overactivation酶,cystathionine-gamma-lyase (CSE)。这种酶增加生产硫化氢。系统的过度刺激,然而,似乎使颈动脉体高度敏感。

这使得角色的团队怀疑CSE是一个潜在的药物目标。他们开发了一种小分子抑制其活化。早期测试发现,它可以正常睡眠呼吸紊乱的睡眠呼吸暂停的啮齿动物模型——也由角色开发实验室。

“我们的老鼠通常有大约60每小时呼吸暂停,”角色。“30毫克的化合物产生显著降低呼吸暂停。在90毫克他们很少。”

学员II资金将使团队“优化药物疗效,效力和安全性,”角色。

“我们有一个铅化合物,可以口服和良好的动物模型。团队在UIC将努力使我们的化合物更强有力的和具体的。他们有工具屏幕100000相关化合物,帮助我们选择最有效的。

“我们希望他们能使它更强十倍,“角色说。”然后大卫·麦考密克的单位在IIT可以解开毒性和帮助我们提高选择的化合物或如何管理它。”

“这是80多年以来颈尸体被发现,“角色说,“工作,于1938年获得了诺贝尔奖。但是还没有人研究出一种药物,可以改变它们的功能。毕竟那个时候,实际上仍然是一个需要更好的方法来防止睡眠呼吸暂停。我希望这是一个光的隧道。”

呼吸没有

大约有三百万美国人持续严重哮喘、经批准的药物提供“不足症状控制,”朱利安·索尔维说。“这是一个未满足的治疗需求。”

严重哮喘患者经常保持症状,即使他们遵循指南,服用高剂量的糖皮质激素减少炎症,加上长效支气管扩张剂限制气道收缩。

这两种方法的目标“漫长而复杂的relaxant-signaling途径,”索尔维说。这样的复杂性可以混淆信号传输。

“我们提出了一个更健壮的策略,”他说。他的团队已经集中在收缩装置,周围的平滑肌,在严重的哮喘,压迫气道。这个肌肉没有明确有益的功能。使一个有吸引力的目标。

在以前的实习我承认的支持下,索尔维的研究小组已经发现了一个小分子干扰的形成气管平滑肌肌球蛋白丝——肌肉性能的关键组成部分。

当肌肉收缩,肌凝蛋白细丝拖轮细胞的肌动蛋白丝向中心。这缩短了肌肉的长度,在这种背景下,缩小气道周围。

破坏这一过程,团队目前所产生的衍生品的铅化合物更好的防止肌凝蛋白加入在一起形成纤维蛋白,从而防止气道收缩。

严重哮喘患者经常有异常肌肉发达的航空公司。没有功能肌凝蛋白,然而,这些肌肉不能合同。这些化合物——研究人员称为“myosolvins”,因为他们解散肌凝蛋白细丝,孤立的老鼠中显著减少支气管的气道。

溶解收缩装置是“一个完全新颖的作用机理,”索尔维说。

“我们抵制一个潮流,”他补充道。在这个个性化的时代医学,根据患者个体之间的复杂遗传和生理变化,“我们的战略是impersonalized药之一,”他说。“我们的目标最终的效应分子,肌肉收缩蛋白,在几乎每一个人都应该是相同的。”

在研究睡眠呼吸暂停,下一步是优化先导化合物的药效和安全衍生品和学习提供他们吸入的最好方法。如果项目符合所有的里程碑在未来两年内,IIT毒理学专家将评估毒性和寻找方法来限制的副作用。