目标对于乳腺癌细胞双重作用的化合物

一组化合物由佛罗里达斯克里普斯研究所的科学家们开发的目标对于乳腺癌细胞以新的方式,可能为难治性癌症患者创造了更好的选择。

“激素治疗乳腺癌分子靶向药物的最伟大的成功故事之一。但相当比例的患者不应对这些疗法,”Kendall荨麻博士说,综合结构和计算生物学副教授,作者在周五下午发表在《美国国家科学院院刊》上。

“有一个持续的未满足的医疗需要更好的激素疗法。这是20年来首次改变方法,”荨麻说。

药物它莫西芬一样,fulvestrant或阿那曲唑经常规定对于乳腺癌。但是随着时间的推移,一些乳腺癌可以产生抗药性,通过炎症过程被荨麻的2017年集团等,通过抗性基因的表达包括表皮生长因子受体。

化合物由荨麻和同事工作通过干扰雌激素的能力,激活细胞受体的传统方法,如激素疗法它莫西芬,还有第二个抑制机制。测试细胞显示,耐药性机制的存在更大的功效,荨麻说。

雌激素和癌症:上升

七的乳腺癌是雌激素敏感。促进肿瘤生长激素通过激活的细胞表面受体的反应有点像电梯的按钮。当感动,他们发送化学信号进入细胞核,关键生长和增殖基因3月采取行动。

这就是为什么医生治疗对于癌症抑制雌激素的生产或干扰雌激素的这些受体结合的能力。如果细胞不能接收信号,雌激素不会激活更多的肿瘤生长。然而,关闭所有的雌性激素的活动带来menopause-related副作用包括骨质疏松症和潮热。

根据乳腺癌病人的年龄、病人是否已经过了更年期的女人,医生会开组的药物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs),如三苯氧胺,或者称为选择性雌激素受体down-regulators (SERDs)如fulvestrant、荨麻说。

在分子结构水平,这些药物与雌激素结合和使用单个的口袋,仔细定位侧链阻止受体的增长促进活动。

研究传动结构设计

工作与同事从斯克里普斯研究和伊利诺伊大学香槟分校的荨麻的团队设计的一组化合物干扰雌激素绑定,通过雌激素受体结合口袋的失真,并与两个不同的分子侧链通过绑定。

他们的研究表明,这种化合物是雌激素受体down-regulators,或者,就像它莫西芬,选择性雌激素受体调节剂。他们两个不同侧链可以改变以多种方式影响效能和管理副作用,荨麻说。

化学家约翰·Katzenellenbogen博士建立了分子在伊利诺斯州,而在佛罗里达,斯克里普斯研究所,蒂娜伊泽德,博士监督x射线晶体学研究,揭示了分子的结构,和帕特格里芬博士监督hydrogen-deuterium化合物的质谱研究,使研究对雌激素受体的影响。这些研究表明,化合物不稳定或重新定位受体形状,允许不同的方法直接绑定。

三分之一的女性早期乳腺癌三苯氧胺耐药性治疗的药物在两到五年,最近的一项研究发现。迫切需要新的化合物,荨麻说。

下一步包括测试的化合物在乳腺癌小鼠模型,并调整分子增强药物类属性,如留在血液中适当的时间长度。大多数试验性药物在到达诊所之前失败的端点,但荨麻是乐观化合物的前进道路。

“我们希望这将是一个突破性的进展为难治性乳腺癌,”荨麻说。“具有新作用机制的化合物做你可以期待从结合两种不同的药物,但是在一个分子。”

参考:分钟J, Nwachukwu JC, Min CK, et al . Dual-mechanism雌激素受体抑制剂。PNAS。2021;118 (35)。doi:10.1073 / pnas.2101657118

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