双车人源化小鼠T细胞免疫疗法对抗艾滋病毒感染

最近的一项研究发表在杂志上自然医学詹姆斯·莱利博士领导的研究人员,佩雷尔曼医学院微生物学教授在宾夕法尼亚大学,和托德•艾伦博士,哈佛医学院的医学教授、MGH组长在雷根研究所正是从麻省理工学院和哈佛,描述了一种新的双车T细胞免疫疗法可以帮助对抗艾滋病毒感染。该论文的第一作者是科尔比马尔蒂尼,宾夕法尼亚大学和研究生丹尼尔•克莱本博士拉根研究所研究员。

“这项研究突显出对T细胞的建造方式相对简单的更改可能导致戏剧性的变化在他们的强度和耐久性,”莱利说。“这个发现对使用工程有重大影响T细胞对抗艾滋病和癌症。”

全球艾滋病流行影响世界各地的超过3500万人。抗逆转录病毒疗法(ART)是可以控制每天的治疗,但不治疗,艾滋病毒感染。然而,访问和终身坚持每日疗法对于许多艾滋病毒感染者是一个重大障碍。艾滋病毒治疗的一个主要障碍是病毒水库,副本的艾滋病毒隐藏在感染细胞的基因组。如果艺术治疗停止,病毒能够快速做出新的副本本身,最终导致艾滋病的发展。

汽车T细胞是一个强大的免疫疗法,目前用于癌症治疗中,患者自身的免疫T细胞工程表达嵌合抗原受体(汽车)。这些车re-program T细胞识别和消除特定的病变或感染细胞,如癌症细胞,或者可能感染艾滋病毒的细胞。

艾伦和莱利的研究小组一起工作,设计一个新的HIV-specific汽车T细胞。他们需要设计一个汽车T细胞能够目标并迅速消除艾滋病毒感染细胞,在体内生存和繁殖一次,和抵抗感染艾滋病毒本身,因为艾滋病毒的主要目标是这些非常相同的T细胞。

”通过使用阶梯式方法,解决每一个问题出现,我们开发了保护双重汽车T细胞,它提供了一个强大、持久的反应对艾滋病毒感染时抵抗病毒本身,”艾伦说。

这种双重汽车T细胞,一种新型的汽车T细胞,是由工程两辆车到一个T细胞。每辆车有CD4细胞蛋白质,使目标感染艾滋病毒的细胞和costimulatory域,这标志着汽车T细胞,以增加其免疫功能。第一汽车包含4-1BB co-stimulatory域,刺激细胞增殖和毅力,而第二个有CD28 co-stimulatory域,从而增加其杀死感染细胞的能力。

经常因为艾滋病毒感染T细胞,他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白质,在实验室开发的詹姆斯•Hoxie医学博士Hematology-Oncology教授潘。C34-CXCR4阻止艾滋病毒粘附,然后感染细胞。最后车T细胞是长寿,在应对艾滋病毒感染复制,有效地杀死感染细胞,部分抗艾滋病毒感染。

当受保护的双重汽车T细胞被感染艾滋病毒的小鼠,团队看到慢艾滋病毒复制和减少艾滋病病毒感染的细胞比未经处理的动物。他们也看到了大量的病毒和CD4 + T细胞,保护艾滋病毒的首选目标,这些动物的血。此外,当他们结合双重汽车与艺术在感染艾滋病毒的小鼠T细胞,病毒抑制更快,导致一个更小的病毒水库的老鼠比那些只处理艺术。

“这些受保护的双重汽车T细胞的能力减少艾滋病毒负担各种组织和细胞类型,包括长期内存CD4 + T细胞,我们相信支持使用汽车T细胞疗法的方法作为一种新的工具,目标对功能性治愈艾滋病毒艾滋病水库,”艾伦说。

佩恩的合作者包括吊杆Dopkin Xiaochuan,乔治·莱斯利和詹姆斯Hoxie。其他研究的合作者包括基督教布特维尔,肯大川,陈道,凯伦,Radiana Trifonova,凯瑟琳•克虏伯,Meredith菲尔普斯弗拉基米尔•Vrbanac Tanno,西拉和提摩太拉根研究所的贝特森。这项研究是由美国国立卫生研究院的支持,雷根研究所MGH正是从麻省理工学院和哈佛,MGH学者计划,哈佛大学和宾夕法尼亚大学艾滋病研究中心(CFAR)。

参考:马尔蒂尼CR,克莱本DT,大川K, et al .双重CD4-based汽车T细胞与不同costimulatory域减轻体内艾滋病毒发病机理。Nat地中海2020年,doi:10.1038 / s41591 - 020 - 1039 - 5

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