早期研究显示单一药物在脆性X综合征可能是有效的

像许多神经系统疾病,有很多我们不了解的脆性X综合征。但是,学习障碍多年后,林恩Maquat的实验室知道两件重要的事:酶一种蛋白激酶,在细胞生长和生存起着关键作用,和质量控制途径称为NMD(nonsense-mediated mRNA衰变),都是在脆性X超速。

在《华尔街日报》的一项新研究分子细胞,研究小组揭示了这两个主要的玩家互动,突出一个复杂的分子的舞蹈,可以告知未来脆性X综合征的治疗方法的发展。

两条路径去追求

一种蛋白激酶是细胞信号的中心,帮助细胞交流重要的流程如细胞生长、增殖和蛋白质产量。当细胞压力——例如,在癌症、糖尿病、心脏病和神经系统疾病,包括脆性X——一种蛋白激酶可以发送太多(或很少)信号或消息的一部分细胞的生存机制。

NMD就像一个分子指导,帮助我们的细胞,做出明智的决定(在大多数情况下)改善细胞功能和有助于身体健康。例如,NMD支持基因表达标记和破坏mrna(信使rna)携带有缺陷的基因指令可能会导致疾病。它还可以帮助我们的细胞适应发展和环境的变化,和更快响应某些刺激。

该研究的作者Hana曹博士和伊丽莎白爱博夏尔,博士,发现了一种蛋白激酶和NMD交互上下文中的脆性X:

• 团队开始神经干细胞缺乏FMRP蛋白质,这是正常的大脑发育所需。脆性X综合征发生在个人别让这种蛋白质。
• 他们表明,当AKT是超负荷的(如在脆性X),这取决于分子NMD发生的必要条件。
• 因此,当AKT很高,NMD hyperactivated。

药物双重打击

这些发现进一步,团队模拟脆性X综合征的神经干细胞治疗药物Afuresertib抑制一种蛋白激酶,目前在1和2期临床试验进行测试对几种类型的癌症。他们发现阻塞AKT的脆性X细胞不仅其活性降低,但降低NMD。细胞的行为更像典型的十几AKT抑制时细胞。

“正常化两个主要途径,对脆性X综合征是一个令人兴奋的发展做出贡献,并使用一种药物,已经通过早期临床试验,已被证明是安全的病人使我们领先一步,而不是从头开始全新的分子,“爱博夏尔说Maquat实验室博士后。”还有很多我们不知道如何AKT NMD交互,因为他们都是大规模的途径影响和调节细胞内多个活动,但这项工作提供了良好的方向。”

下一步的研究包括吸毒Afuresertib和测试它们在小鼠模型的脆性X来确定团队发现的细胞(AKT下降和NMD下降)也发生在一个活的有机体。

深入对疾病机制

AKT刺激或刺激采取行动——通过胰岛素。这项研究首次表明,细胞外信号(发生在细胞外的东西,像增加胰岛素)变化的身份标志称为外显子结复杂或EJC。发现的林恩·e·Maquat博士的创始董事RNA生物学中心在罗切斯特大学,EJC促进NMD在满足特定的条件下。曹和爱博夏尔表明AKT意外的一员EJC复杂的蛋白质构成,这对正常的基因表达是很重要的。

”揭示一个新的机制AKT-signaling改变NMD和基因表达,我们有一个更完整的了解疾病的机制。我们知道这一重要信号通路越多,我们越能考虑目标抑制过度活跃,“Maquat说,相应的研究作者和j·洛厄尔Orbison赋予主任和教授生物化学和生物物理学罗彻斯特大学的医学院和牙科。“这增加了另一个方面,我们如何理解脆性X和癌症等疾病中特异表达途径当我们考虑药物。”

在这项研究中,研究小组还细节的新工具,他们开发了筛选药物抑制NMD, hyperactivated在脆性X和一些癌症。

参考:曹H,爱博夏尔,Popp来说MW, ET al . AKT构成signal-promoted替代exon-junction复杂,调节nonsense-mediated mRNA衰变。分子细胞。2022;0 (0)。doi:10.1016 / j.molcel.2022.05.013