消除癌症细胞的额外染色体阻止肿瘤的生长

癌细胞的额外染色体取决于这些染色体对肿瘤的生长,耶鲁大学的一项新研究显示,消除他们阻止细胞形成肿瘤。这些发现,研究人员说,表明选择性地针对额外染色体可能为治疗癌症提供了新的途径。

这项研究是7月6日发表在《科学》杂志上。

人类细胞通常有23对染色体;额外染色体异常称为异倍性。

”如果你看看正常皮肤或正常的肺组织,例如,99.9%的细胞染色体的正确数量,”说杰森Sheltzer手术在耶鲁大学医学院的助理教授和这项研究的资深作者。“但我们已经知道100多年来,几乎所有的癌症都非整倍体。”

然而,还不清楚额外染色体在癌症方面发挥了什么作用——例如,是否会导致癌症是由它引起的。

”很长一段时间,我们可以观察到非整倍性但不是操纵它。我们只是没有合适的工具,”Sheltzer说,他也是一个耶鲁大学癌症研究中心研究员。”,但在这项研究中,我们使用了生物技术CRISPR开发新的方法来消除整个从肿瘤细胞染色体,这是一个重要的技术进步。能够操纵非整倍体染色体以这种方式将会导致更大的了解他们的功能”。

这项研究是由前实验室成员共同Vishruth Girish,现在一个M.D.-Ph.D。约翰霍普金斯医学院的学生,阿萨德拉现在冷泉港实验室的博士后研究员。

使用新开发的方法——他们被称为恢复二体性使用CRISPR针对非整倍性细胞,或修订——研究人员有针对性的非整倍性黑素瘤,胃癌,卵巢细胞系。具体地说,他们被一个异常的第三份长部分——也被称为染色体的“q臂”——1,发现在几种类型的癌症,与疾病进展,发生早期癌症的发展。

”当我们消除非整倍性从这些癌细胞的基因组,它破坏这些细胞的恶性潜能,他们失去了他们形成肿瘤的能力,“Sheltzer说。

基于这一发现,研究人员提出了肿瘤细胞可能有一种“非整倍性瘾”——一个名称引用早期的研究发现,消除致癌基因,可以将一个细胞变成癌细胞,扰乱了癌症的tumor-forming能力。这一发现导致了癌症的增长模式称为“癌基因依赖。”

当调查有一个额外的复制染色体1 q可能促进癌症,研究人员发现,多种基因刺激癌细胞增长过多时——因为他们三染色体编码,而不是典型的两个。

特定基因的超表达还指出研究人员可能被利用的漏洞与非整倍性目标癌症。

之前的研究表明,基因编码1号染色体上的被称为UCK2某些药物,需要激活。在新的研究中,Sheltzer和他的同事们发现,细胞与额外的复制的染色体1对这些药物更敏感比细胞只有两份,因为过度的UCK2。

进一步,他们观察到,这意味着药物敏感性可以重定向细胞进化远离非整倍性,允许与正常染色体数和细胞群,因此,不太可能癌变。当研究人员创建了一个混合20%的非整倍性细胞和正常细胞80%,非整倍性细胞接管:九天之后,他们由75%的混合物。但是当研究人员暴露了20%的非整倍体的混合物UCK2端依赖药物,非整倍性细胞组成9天之后只有4%的混合。

”这告诉我们,非整倍性可以作为治疗癌症的目标,”Sheltzer说。“几乎所有的癌症都非整倍体,所以如果你有选择性地针对这些非整倍性细胞,这可能,从理论上讲,是一个好方法目标癌症而对正常产生最小的影响,不会癌变组织。”

需要做更多的研究之前,这种方法可以在临床试验中测试。但Sheltzer致力于这项工作进入动物模型,评估额外的药物和其他非整倍性,与制药公司提前向临床试验。

”我们临床翻译非常感兴趣,”Sheltzer说。“所以我们思考如何扩大我们发现治疗方向。”

参考:Girish V,拉AA,汤普森SL, et al . Oncogene-like异倍性瘾在人类癌症。科学。2023;0 (0):eadg4521。doi:10.1126 / science.adg4521

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