用crispr编辑的免疫细胞增强我们的大脑对抗疾病的能力

通过将健康的新免疫细胞植入大脑来对抗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病，已经向现实迈出了一大步。加州大学欧文分校(University of California, Irvine)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经科学家们已经找到了一种安全的方法，可以挫败大脑对它们的抵抗力，这在探索过程中跨越了一个关键障碍。

他们关于被称为小胶质细胞的脑细胞的发现预示着治疗甚至预防神经退行性疾病的无数可能性。该团队的论文发表在实验医学杂志。

当小胶质细胞处于健康状态时，它们是中枢神经系统的常驻前线疾病战士。UCI神经生物学和行为学教授、该研究的共同主要作者马修·布鲁顿-琼斯说:“然而，有大量证据表明，它们在许多神经系统疾病中会变得功能失调。”“直到最近，科学家们一直在研究驱动小胶质细胞功能障碍的机制，并试图找到改变其活动的药物。但通过这项研究，我们找到了一种利用小胶质细胞本身来治疗这些疾病的方法。”

宾夕法尼亚大学精神病学助理教授弗雷德里克·“克里斯”·班尼特(Frederick“Chris”Bennett)补充说:“这是一个障碍，因为一旦我们自己的小胶质细胞在我们大脑中应该存在的位置发育，它们就不会放弃那个空间。”它们阻断了输送取代它们位置的新细胞的能力。如果你想要植入供体小胶质细胞，你必须消耗宿主小胶质细胞来打开空间。”

贝内特和他的实验室与布鲁顿-琼斯和他的实验室合作进行了这个项目。

小胶质细胞的生存依赖于其表面一种叫做CSF1R的蛋白质发出的信号。fda批准的抗癌药物培西达替尼已经被发现可以阻断这种信号，杀死它们。这一过程似乎提供了一种清除大脑空间以植入健康供体小胶质细胞的方法。然而，有一个难题——除非在加入供体小胶质细胞之前停止使用培西达替尼，否则它也会消除它们。但是一旦药物终止，宿主小胶质细胞再生太快，无法有效地植入供体细胞。

这种困境对治疗某些罕见和严重神经系统疾病患者的努力提出了挑战。一种是克拉伯病，即身体细胞无法消化大脑中大量存在的某些脂肪。目前，临床医生使用骨髓移植和化疗来尝试将类似于小胶质细胞的新免疫细胞引入大脑。但这种方法可能是有毒的，必须在克拉伯症状出现之前进行。

“我们的团队相信，如果我们能够克服大脑对接受新的小胶质细胞的抵抗力，我们就可以用一种更安全、更有效的方法成功地将它们移植到患者体内，以治疗大量疾病，”宾夕法尼亚大学博士生、班尼特实验室成员、共同第一作者索尼娅·隆布罗索(Sonia Lombroso)说。“我们决定研究是否能让供体小胶质细胞对消灭宿主小胶质细胞的药物产生抗药性。”

研究人员使用CRISPR基因编辑技术创造了一种氨基酸突变，称为G795A，他们将其引入由人类干细胞或小鼠小胶质细胞系产生的供体小胶质细胞中。然后，他们将供体小胶质细胞注射到人源化啮齿动物模型中，同时给予培西达替尼，结果令人兴奋。

“我们发现这个小突变导致供体小胶质细胞抵抗药物并茁壮成长，而宿主小胶质细胞继续死亡，”共同第一作者让·保罗·查达维安说，他是UCI的博士生，也是布鲁顿琼斯实验室的成员。“这一发现可能会为开发基于小胶质细胞的新疗法带来许多选择。培西达替尼已经被批准用于临床，并且似乎对患者具有相对良好的耐受性。”

从用健康的小胶质细胞取代功能失调的小胶质细胞来对抗疾病，到设计出能够识别迫在眉睫的威胁，并在它们造成伤害之前用治疗蛋白对其进行攻击的小胶质细胞。

UCI-Penn团队相信基于这种小胶质细胞方法的治疗方法可以在十年内开发出来。他们接下来的研究包括在啮齿动物模型中研究如何使用这种方法来攻击与阿尔茨海默氏症相关的大脑斑块，并对抗克拉伯氏症和其他类似疾病。

参考:Chadarevian JP, Lombroso SI, Peet GC，等。设计一种抗抑制剂的人类CSF1R变体用于小胶质细胞替代。J医学专家．2022年,220 (3):e20220857。doi:10.1084 / jem.20220857

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