提高抗击感染的天然产品的潜力

日本的研究人员已经确定了多个候选人很有前途的新药治疗耐药性感染,包括超级细菌MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。团队开发了一种新技术来提高抗击感染的天然化学物质的潜力和测试它们很快。

在实验室测试中,三个合成分子,研究人员建立了四倍比他们的前任自然有效地杀死细菌,这本身已经是一个数量级比当前更有效药物用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,万古霉素。

“我们的技术是快速的,因为我们可以建立成千上万的新分子在一个合成,“伊藤说总裁中西宏明助理教授来自东京大学的药品。

研究人员首次发现的有前途的新的天然抗生素在亚热带土壤样本收集在西南日本冲绳岛。抗生素,叫做lysocin E,具有独特的杀死细菌的机制比现有类的抗生素。甚至耐甲氧西林金黄色葡萄球菌会抵挡不住它。

Lysocin E具有复杂的化学结构,类似于一个手鼓:大环12短侧链。

蛋白质构建块,称为氨基酸,形成链,每个导致整个分子的整体功能。交换不同的天然氨基酸可增强抗生素的功能。

“我们试着找到自然选择的改进没有,”伊藤说。

研究人员专注于四个侧链和测试七种不同的氨基酸如何增强lysocin E的抗菌活性。所有可能的组合的四个侧链和7个氨基酸意味着人员需要构建出2401种不同的合成版本的修改lysocin E。

同时研究人员建立了所有2401修改lysocin E,一次一个氨基酸的小珠子。珠子被分成七部分每次人员到达了一个分子的一部分,他们想改变氨基酸侧链。然后所有的珠子都是重组,直到研究人员达到下一个氨基酸的位置变化。

“很少有研究人员这样做过,因为许多天然分子相对大而复杂的结构。这使得它们难以构建综合,”伊藤解释道。

这项技术被称为one-bead-one-compound图书馆策略或split-and-mix合成。

一旦所有2401修改lysocin E建成,研究人员测试了如果他们保留了自然版本独特的方法杀死细菌。研究人员然后将分子从珠子和确定了它们的化学结构。

只有22修改lysocin E被选为最后一轮测试有效衡量他们在杀害六小试管中常见的细菌。其中,11修改lysocin E显示抗菌活性更好或等于原lysocin E。

研究人员将研究三个最强大的修改lysocin E -定义的非常少量的药物有效地杀死细菌,来验证其有效性在非人类的动物模型治疗感染,了解他们如何杀死细菌的详细机制在这样的低剂量。

“可能,我们的方法可以用来找到其他药物候选人基于承诺小蛋白质天然产品,包括抗癌或反病毒,”伊藤说。

研究人员相信,他们的方法综合提高天然产物可以增加早期药物发现的速度,并帮助自然发生的复杂分子的潜力最大化。

除了细菌病原体,包括艾滋病毒(病毒)和疟疾(疟原虫)正在成为抵抗药物,耐药性的增加潜在的全球卫生威胁。抗生素耐药性的更多信息,请参阅《世界卫生组织简报:https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance

参考:伊藤总裁中西宏明,et al。发展高通量的策略发现的类似物的抗生素lysocin E。自然通讯(2019)DOI: 10.1038 / s41467 - 019 - 10754 - 4。

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