酶结构揭示癌症和其他疾病的新药物靶点
如果基因组是人类细胞的部件列表，那么某些蛋白质就是生产经理，根据需要激活和灭活基因。由国家普通医学科学研究所(NIGMS)，部分美国国立卫生研究院科学家们现在对关键蛋白质如何控制基因活性以及蛋白质突变如何导致疾病有了更清晰的认识。这项工作可以为设计针对癌症、糖尿病、艾滋病和心脏病的药物提供新的途径。
这项研究发表在2008年2月14日的《自然》杂志上。主要作者包括马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院的菲利普·科尔(Philip Cole)医学博士和宾夕法尼亚州费城威斯塔研究所的罗内恩·马莫斯坦(Ronen Marmorstein)博士。
研究人员专注于一种名为p300/CBP的蛋白质，它属于一种被称为组蛋白乙酰转移酶(HATs)的酶家族。这些酶通过将一种叫做乙酰基的化学物质附着在组蛋白上来激活基因，组蛋白是一种线轴状的蛋白质，将DNA紧紧缠绕在一起。
p300/CBP突变与多种癌症有关，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。研究人员认为，一种选择性抑制p300/CBP的物质可能是抗癌药物的基础。
大约10年前，Cole和他的同事设计了一种p300/CBP抑制剂。但这种抑制剂在人体内没有活性，因此它一直被专门用作研究工具。
在这项新研究中，研究人员将x射线晶体学与详细的酶学结合起来，以了解p300/CBP是如何工作的。
他们的三维晶体结构提供了p300/CBP的关键部分如何与抑制剂结合的图像。他们对该酶的大量突变版本的研究揭示了p300/CBP中哪些氨基酸对其活性至关重要。
这项工作有许多临床意义。了解p300/CBP的结构和行为将有助于科学家设计出一种p300/CBP抑制剂，这种抑制剂可能在人类细胞中作为抗癌药物发挥作用。
p300/CBP的正常功能对于胰岛素调节和心脏细胞的健康至关重要。因此，能够调节p300/CBP活性的化合物可能在糖尿病和心脏病的治疗中有用。
此外，HAT活性对于艾滋病毒的繁殖是必要的，这导致至少一个科学小组提出，针对HATs或类似的酶可能是一种挫败病毒的新方法。
最后，这篇文章还表明，一些先前与某些癌症相关的p300/CBP突变恰好位于p300/CBP与抑制剂接触的位置。研究这些突变如何改变酶的功能将有助于解释为什么突变会导致疾病。
“这项工作说明了酶学和结构生物学如何结合起来，对一个重要的生物医学问题产生基本和实际的见解。这些研究为理解p300/CBP在健康和疾病中的作用提供了一个新的框架，”NIGMS主任Jeremy M. Berg说。
