表观遗传对阿尔茨海默病发现司机

新发现表明晚发性阿尔茨海默病是由表观遗传变化”,当某些基因是如何开启和关闭——在大脑中。研究结果发表在自然遗传学。

研究由Raffaella Nativio博士前表观遗传学的研究助理,雪莱Berger博士教授遗传学、生物学和细胞和发育生物学和表观遗传学研究所的主任和南希Bonini博士,生物学和细胞和发育生物学教授在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院,使用事后脑组织比较健康的年轻和年长的脑细胞与阿尔茨海默氏症。研究小组发现证据表明,表观遗传监管者禁用保护途径和启用pro-disease途径在这些疾病。

“过去五年努力发展疗法来治疗阿尔茨海默氏症,但不幸的是,他们没有在诊所治疗人类遭受这种可怕的疾病,”伯格说。“我们正在尝试一种完全不同的方法,揭示了关键的大脑细胞的变化,我们的研究结果显示表观遗传变化推动疾病。”

改变基因表达的表观遗传变化没有DNA突变,而是通过标记蛋白质的包和保护DNA,称为组蛋白。伯杰说,“表观遗传的活动监管机构可以通过药物抑制,因此我们感到兴奋,这可能是老年痴呆症的一个致命的弱点,可以攻击的新疗法。”

在这项研究中,研究人员综合许多大型尖端接近的RNA,蛋白质,和外遗传性分析后期人类大脑的询问所涉及的分子途径阿尔茨海默氏症。他们发现upregulation转录和chromatin-related基因,包括中央标志着开放染色质组蛋白乙酰转移酶(标志叫做乙酰化组蛋白H3的赖氨酸27日和9,或H3K27ac和H3K9ac)。蛋白质组学筛选还指出这些标志着丰富的阿尔茨海默氏症。研究结果测试功能在一只苍蝇果蝇模型,表明增加这些标记加剧了阿尔茨海默病相关的影响。

“根据我们的发现,有一个重新配置外遗传性的景观——DNA基因组+相关的蛋白质——大脑中通常随着年龄的增长,“Bonini说。“这些变化失败发生在阿尔茨海默氏症,而其他的变化发生。值得注意的是,简单的果蝇果蝇,我们可以表达阿尔茨海默氏症相关的蛋白质和赋予一个阿尔茨海默氏症的效果,证实了特定类型的变化与阿尔茨海默氏症相关的表观基因组我们预测做夸大阿尔茨海默氏症的毒性蛋白。”

这些发现表明,阿尔茨海默病涉及外遗传性景观的重新配置,影响疾病的标记H3K27ac和H3K9ac通路通过扰乱转录和chromatin-gene反馈循环。这一过程的识别强调潜在的策略来调节这些标志着早期疾病的治疗。

本研究构建了团队在2018年发表的一项研究。这样的研究中,他们比较了外遗传性疾病的年轻和老年人认知正常对照组。描述的团队另一个乙酰化作用的全基因组浓缩马克赖氨酸乙酰化的16组蛋白H4 (H4K16ac)。在人类健康H4K16ac是一个关键的修改,因为它对压力的调节细胞反应和DNA损伤。研究小组发现,虽然正常老化导致增加H4K16ac在基因组和增加新职位已经存在,在对比,阿尔茨海默氏症带来的损失H4K16ac邻近的衰老和疾病相关的基因。

“总的来说,我们在前面的研究发现,某些乙酰化作用是保护大脑在正常老化,然而,引人注目的是,在我们的新研究中,我们发现其他乙酰化作用是驱动的疾病。下一步是识别机制保护和降解途径,这将导致阿尔茨海默病治疗更有针对性的方法,”Nativio说。

参考:Nativio R,局域网Y, Donahue G, et al。一个集成multi-omics方法识别表观遗传变化与阿尔茨海默氏症有关。自然遗传学。2020年。doi: 10.1038 / s41588 - 020 - 0696 - 0。

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