表观遗传调控在单分子水平研究

在史无前例的一项研究中,EMBL的研究人员已经表明在基因组DNA甲基化导致的精确调控基因的表达。

如果一个想象基因组作为说明书的功能细胞,本手册的每一页都覆盖着注释,突显出,书签。这些标志的作用仍然神秘——他们积极引导读者在正确的时间正确的地点,还是他们只是在读者已经访问过的页面显示?

这种微妙的区别的语言细胞可以在其生存和功能发挥重要作用。作为研究人员克雷布斯集团EMBL的海德堡所指出的那样,这样的一个注释- DNA甲基化产生一层高度选择性的控制基因的表达,根据细胞类型和不同的命运。

在上面的比喻中,注释、亮点和书签代表科学家称之为“表观遗传标记”,而“读者”是通常负责基因表达的复杂分子机器。后者包括专业称为转录因子的蛋白质。

当一个特定区域的DNA需要表达,周围会发生物理和化学变化,使它更容易这样的分子机器。而整个基因组DNA甲基化是发现,是否和它如何影响易访问性在特定基因仍然相对未开拓的地区。

“我们的集团是感兴趣的基本机制,调节基因的表达,”Arnaud克雷布斯说,海德堡EMBL的组长。“我们是特别感兴趣独联体监管元素,如增强剂——DNA区域控制基因的活动。”

克雷布斯队很感兴趣,而DNA甲基化是经常在活性增强剂,减少两者之间的因果关系尚不清楚。这些DNA区域的激活导致的甲基化?或减少甲基化本身驱动激活吗?

调查,研究小组用高分辨率技术开发的实验室——单分子的碳足迹。这种方法允许他们同时测量DNA甲基化、可访问性、和转录因子结合,在单个DNA分子水平。他们应用在整个基因组在多种细胞类型,包括老鼠胚胎干细胞和分化细胞。这种组合的规模和决议允许科学家们获得更深的理解DNA甲基化在基因调控中所扮演的角色在一个活细胞。

研究小组发现,虽然~ 97%的可访问性增强剂的研究是对DNA甲基化,约3%要求没有DNA甲基化的情况下被激活。在这些网站,减少DNA甲基化和直接阻止转录因子的结合。这些methylation-sensitive增强子的身份不同细胞类型和阶段。

“3%的增强剂,似乎是由DNA甲基化特异性富集增强剂。我们认为他们是连接到基因对细胞的身份很重要,”博士生Elisa Kreibich说克雷布斯组和研究的第一作者,现在发表在分子细胞。

“通过我们的测量单分子的水平,我们可以计算出层之间的连接和交互存在于细胞的基因调控,”克雷布斯补充说。“虽然DNA甲基化常被用作标记细胞过程,包括那些参与癌症,我们的研究显示确实是有益的,而不是简单的象征。”

参考:Kreibich E, Kleinendorst R, Barzaghi G,卡斯帕·S,克雷布斯AR。单分子的碳足迹识别上下文相关的调节DNA甲基化的增强剂。分子细胞。2023年。doi:10.1016 / j.molcel.2023.01.017。

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