阿尔茨海默病的表观基因组学进展情况
外遗传性修改的研究揭示了免疫阿尔茨海默病的基础
我们对疾病的易感性都取决于我们继承父母的基因对我们的一生经历。这两个组件,先天与后天,似乎影响非常不同的流程在阿尔茨海默病的背景下,根据一项新的研究发表在杂志上自然。
研究是由一个跨学科的团队在麻省理工学院(MIT)和广泛的研究所,共同Li-Huei蔡,Picower麻省理工学院的教授和主任Picower研究所学习和记忆,和Manolis凯利斯,麻省理工学院的计算机科学与人工智能实验室的教授(权力)。
研究人员分析了地区的变化发生在基因和调节基因随着阿尔茨海默病的发展,使用的阿尔茨海默病小鼠模型蔡的实验室最初几年前开发。老鼠工程,这样一种叫做p25的蛋白质的基因可以过度刺激大脑,这提示小鼠出现症状非常类似于人类阿尔茨海默氏症。
“这些老鼠可编程允许我们研究中,第一次的变化发生在疾病的早期阶段,甚至开始出现症状之前,“蔡说。“我们可以比较他们改变在疾病的后期,当神经退化和认知障碍明显。”
相反的变化
研究人员描述多个化学修改,被称为表观遗传标记,小鼠的海马中表达太多p25和比较控制老鼠。这些表观遗传标记揭示不同的基因组区域的活动——特别是,监管控制区域附近的基因的表达。研究人员还直接异形所有基因的水平。
“我们发现两种对立的签名与疾病进展与阿尔茨海默病的病理生理学是一致的,“说Elizabeta Gjoneska,共同第一作者的论文,Picower研究所博士后。”参与学习和记忆的神经可塑性过程被抑制,和免疫和炎症通路被激活。”
活动区域专门匹配区域活跃在一种免疫细胞被称为小胶质细胞,负责清除感染或受损细胞。他们还会分泌化学物质产生炎症。
“我们的数据表明,大量激活的小胶质细胞在老年痴呆症,虽然尚不清楚如何导致疾病,”蔡说。“这些细胞是重要的正常大脑功能和分享他们的关键细胞表面标记,CD14,巨噬细胞,渗入大脑在身体其它部位的疾病进展。”
守恒的外遗传性签名
然后,研究人员将结果在小鼠在人类了解阿尔茨海默氏症。他们发现它们老年痴呆老鼠大脑的基因水平的差异与差异以前见过老年痴呆症患者的大脑中,这促使他们问表观遗传特征也可能是守恒的。
研究人员发现,这是——具体来说,同样的监管区域活跃或压抑的老鼠显示相同的模式。他们还发现,增加活动的地区在阿尔茨海默病小鼠模型在人类免疫功能,而区域显示降低了活动在人类神经功能。
“我们的研究结果表明,功能保护人类和小鼠之间并不局限于蛋白质编码基因,”安德烈亚斯Pfenning说,联合研究的第一作者和麻省理工学院博士后。“这开启了表观基因组学方法的使用在模式生物研究中一个难以接近的器官像大脑,以及它如何应对活动的变化或疾病。”
基因变异集群免疫途径
先前的研究老年痴呆症患者的基因组发现常见的与疾病相关的遗传变异,但是科学家并不知道这些DNA变异可能导致这种疾病,因为他们中的大多数是编码蛋白质的区域以外的发现。
“我们的守恒外遗传性地图允许我们现在将这些非编码基因变异的上下文中disease-relevant监管区域疾病易感性和解释他们的贡献,”凯利斯说。“共同的遗传变异遗传总是先于疾病发作,他们总是表明因果角色,从而揭示了额外外遗传性改变。”
研究人员发现,与阿尔茨海默病相关基因变异只与免疫相关的流程,而不是神经过程,表明遗传易感性阿尔茨海默氏症主要影响免疫过程的电路,而不是神经过程。
“我们的研究结果表明,压抑的神经通路不代表遗传倾向,即使它是阿尔茨海默氏症的一个特征,“蔡说。”相反,它可能会由于环境因素和衰老,从相互作用改变免疫途径和结果。”
研究人员发现少量的主监管机构目标的许多监管区域重叠阿兹海默症相关的人类基因变异。其中,PU.1目标监管区域,大量的改变和遗传编码PU.1与阿尔茨海默氏症有关,建议PU.1作为一个潜在的治疗目标。
“新专注于免疫细胞类型和具体监管机构发现,提供新的治疗途径,”凯利斯说。“此外,老鼠和人类之间的保护外遗传性特征提供了一个平台,让我们可以测试这些疗法及其影响认知,病理学,和阿尔茨海默氏症的外遗传性特征。”
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出版
Elizabeta Gjoneska安德烈r . Pfenning所长Hansruedi数学杰拉尔德·Quon Anshul Kundaje, Li-Huei Tsai Manolis >。守恒的外遗传性信号在小鼠和人类揭示免疫阿尔茨海默病的基础。自然,2015年2月18日在线发表。doi: 10.1038 / nature14252
