脂肪在家庭?

像许多其他疾病,肥胖是由于遗传和环境因素之间的相互作用。虽然努力抗击肥胖症将需要包括饮食和运动的变化,洞察基因也可能有助于预防和治疗。

现在哈佛医学院研究人员领导的一个研究小组在贝斯以色列女执事医疗中心和麻省理工学院最强的背后揭示了机械的解释基因与肥胖协会。

研究结果发现基因电路控制我们的身体是否燃烧或储存脂肪。操纵基因电路可能为肥胖的治疗提供一种新方法。

最强的基因与肥胖协会位于FTO基因的未表达的区域,包含89个地区的47000 nucelotides常见变异。

肥胖症风险版本的区域,容易使人增加体重存在于个人在欧洲人口的44%,但其机械基础直到现在仍然未知,尽管广泛的调查。

评估表观遗传修饰

识别的细胞类型FTO肥胖症风险地区可能产生的影响,研究人员分析了来自表观基因学的信息项目,评估化学或“后生”修改在染色体基因打开或关闭开关。

项目的数据显示,最强的表观遗传信号被发现“preadipocyte”细胞,成为脂肪细胞的祖细胞。

先前的研究试图发现FTO之间的联系和调节食欲或倾向运动由大脑控制,”说,这项研究的首席和通讯作者梅丽娜Claussnitzer, HMS教练在医学和一名调查员分部的老年医学在贝斯以色列女执事和Hebrew SeniorLife,客座教授麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室(权力),和Broad研究所的成员。

”,但一个公正的看一百多个人体组织和细胞类型表明,肥胖相关区域主要在脂肪细胞祖不经大脑,”她说。

研究人员收集的脂肪或脂肪组织样本个体进行遗传肥胖风险变异,并与组织样本的人没有携带变异;他们发现两个遥远的基因的表达增加,IRX3 IRX5,表明这些基因变体是由肥胖基因控制的风险。

“尽管FTO肥胖地区多年的调查,没有发现实质性的表达差异和肥胖症风险之间没有什么个人的大脑或其他组织类型,很难跟踪其作用机理,“Manolis凯利斯说,麻省理工学院教授的权力。

“我们发现一个强大的区别IRX3和IRX5 preadipocytes,揭示目标基因,细胞类型和发育阶段的基因变异行为,从而使我们开始分析其作用机理,”凯利斯说。

操作路径

这些基因的表达升高导致从燃烧能量的米色脂肪细胞转向储能白色脂肪细胞。研究人员表明,他们可以操纵这一新的途径逆转肥胖的签名。

“通过改变人类preadipoctyes要么基因的表达,我们可以改变脂肪细胞的新陈代谢能量存储和能量耗散之间,提供一个直接联系IRX3 IRX5表达式和能量平衡,”凯利斯说。

评估IRX3抑制对全身的影响能量代谢和体重,团队抑制中相应的基因小鼠的脂肪细胞。动物的新陈代谢增加,他们失去了重量,尽管他们的身体活动和食欲持平。

“在生物层面的结果戏剧性,“Claussnitzer说。

“这些老鼠比控制老鼠薄50%,他们没有获得任何体重高脂肪饮食。相反,他们耗散更多的能量,即使在睡梦中,暗示全球代谢发生了重大的改变。FTO地区背后的电路功能像一个主监管之间切换储能和能量耗散,”她说。

然后研究人员试图连接这些代谢和基因表达的差异之间的遗传差异胖人和瘦人在FTO基因。

他们预测,具体T-to-C单核苷酸改变在FTO肥胖协会负责压抑一种叫做ARID5B进化保存基因调节器。

镇压打开IRX3和IRX5在早期脂肪细胞的分化,导致从米色脂肪细胞功能和生热作用,或能源燃烧,白色脂肪细胞脂质积累。

“我们可以缩小遗传区域跨越47000个核苷酸揭示单核苷酸改变,并解释如何导致损失的阻遏绑定,激活的监管区域,获得远端基因表达的改变脂肪细胞的代谢,最终,肥胖在生物层面上,“Claussnitzer解释道。

非编码变异

“这可以作为一个模型对于理解其他非编码变异在其他疾病的机械基础和特征。非编码变异占90%以上的高分的变异,出现了从全基因组关联研究,发现基因变异和疾病风险之间的联系,”她说。

使用基因组编辑技术称为CRISPR / Cas9,研究小组发现,转换风险变异保护的变体在preadipocytes关闭IRX3 IRX5and恢复生热作用,而反向变化打开IRX3 IRX5和生热作用。

“双向基因组编辑因果的核苷酸变异使我们证明单核苷酸负责翻转这个代谢肥胖和苗条个人之间切换,“Claussnitzer说。

因果关系”这是第一次证明了一个远端非编码区域的基因变异,但我们希望它将成为第一个许多这样的研究,现在基因组编辑越来越广泛地采用,”她补充道。