发现药物目标关键酶称为消旋酶

许多消旋酶和差向异构酶执行至关重要的角色在人类和动物细胞中,在致病生物。他们促进适当的神经功能,有毒物质的降解细菌细胞壁的形成和某些药物转化为活性形式(最著名的转换与布洛芬看到,作为同分异构体的混合物,在肝脏转化成积极S-isomer)。虽然正常的消旋酶水平和差向异构酶功能通常是有益的,增加水平可以是有害的。由于这个原因,有相当大的兴趣在发展中这些酶的药物的影响。

有前途的结果在实验室实验,消旋酶(以及相关的差向异构酶)与实验药物靶向分子。这些分子减少消旋酶的功能活动和有潜力发展成为新的治疗各种疾病,包括前列腺癌、乳腺癌和脑癌;阿尔茨海默病和其它痴呆;细菌和病毒感染;恰加斯病和糖尿病的并发症。

显著的成功发展中racemase-fighting分子包括识别D-cycloserine(于1954年发现的天然产物),用于治疗肺结核——一个全球主要的健康威胁。

直到现在,还没有总复习的如何使用药物来阻止这些强有力的酶。新浴论文探讨了所有已知的策略用于设计或发现这些药物,包括扩展的方法来测量消旋酶的功能和药物的有效性。该报还调查最新进展在开发针对特定酶的药物,包括alpha-methylacyl-CoA消旋酶——一种酶,这种酶与前列腺癌,这是团队的研究的重点。

此外,浴缸人员着手开发一种连贯的模型消旋酶和差向异构酶如何执行他们的功能。他们希望使用这个模型来设计和开发更有效的药物。

什么使消旋酶和差向异构酶特殊能力改变手性分子,分子的方式组织。许多生物分子具有手性,给定分子的扭曲的方向决定了它的功能:镜像分子相同的结构可以在生物系统的行为也不同。这个镜像现象称为立体异构,镜像分子同分异构体。

在生物系统中,其中一个立体异构体占优势,但有许多例子丰富异构体扮演一个特定的,细胞中的关键作用。例如,氨基酸L-serine丰富蛋白质和所有细胞的细胞膜,而其异构体D-serine专门作用在人类和其他高等动物的神经传递。消旋酶和差向异构酶催化的形成更丰富的两个同分异构体更丰富,因此改变分子的方式扭曲。他们使用几种不同的化学策略执行他们的反应,但到目前为止最常见的是质子的迁移从一个活性炭原子后跟一个质子从另一侧淬火产生的中间。

以及在人类健康中扮演重要角色,消旋酶和差向异构酶具有重要的生物技术应用在绿色和可持续路线与高经济价值的化学物质。难以介入这些酶可以用来生产氨基酸和其他分子的立体化学的同分异构体中重要的食品、化妆品、医药和精细化工产业。

多年来,浴团队一直从事α-methylacyl-CoA消旋酶(AMACR)——一种酶,这种酶在前列腺癌和其他癌症应对。这种酶的研究,发现化合物阻止它工作,已经由几个机构,包括前列腺癌。

马修·劳埃德博士论文的主要作者,说:“消旋酶和差向异构酶传统上被视为利基酶,然而其举足轻重的地位在生物过程意味着他们成为优秀的药物靶点,可以利用制造的重要化学物质有很大的经济价值,因为它们用于食品、化妆品、医药等行业。

“我们的系统分析消旋酶的酶,催化的反应和他们可以停止工作的方式揭示了几种常见主题并提出几个新的研究途径。感谢我们详细的审查,我们现在有一个更好的理论的理解这些酶是如何工作的,以及这些知识是至关重要的,如果这些酶可以有效的新药被开发。”

他补充道:“这也是明显有几个潜在的策略开发新药物,如fragment-based药物设计和虚拟筛选,这对开发的时机已经成熟。我们希望本文将刺激新的研究酶在这些被低估。”

前列腺癌的研究主管西蒙•Grieveson英国,说:“前列腺癌是男性最常见的癌症,我们迫切需要更好的治疗方法。这就是为什么我们致力于资助研究像这样探索应对疾病的有前途的新方法。

通过详细的实验室工作,”劳埃德博士和他的团队已经成功地发现目标和抑制的方法的一个关键蛋白参与了前列腺癌的生长。我们期待看到未来几年这研究进展及其在开发新的治疗作用的男人。”

参考:劳埃德博士Yevglevskis M, Nathubhai, et al .消旋酶和差向异构酶操作通过一个1,1质子转移机制:反应,机理和抑制。化学Soc牧师。50 2021;(10):5952 - 5984。doi:10.1039 / D0CS00540A

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