发现刹车“萌芽”病毒

地利亚有可能引发毁灭性的大流行。这个家族的病毒包括麻疹、尼帕病毒、腮腺炎、纽卡斯尔疾病和犬瘟热。

“麻疹是无法比拟的任何已知的传染性病毒。与麻疹咳嗽如果一个人在一个房间里有100未接种疫苗的人来说,90年左右会被感染,”迈克尔·诺里斯说,博士,前拉霍亚免疫学研究所博士后研究员(LJI)和多伦多大学的助理教授。“尼帕病毒没有传染性,但它是非常致命的,40%到90%的感染导致死亡。”

“想象一下,如果一个副粘病毒出现麻疹和尼帕一样致命的传染性,”诺里斯补充道。

不难想象,场景。事实上,2011年的电影《传染是基于这个想象副粘病毒。

现在诺里斯和一个国际研究小组的同事发表了第一次看一个关键阶段麻疹和尼帕病毒的生命周期。他们的新研究中,作为一个即将到来的封面故事发表在科学进步,揭示了未来疗法可能会停止这些病毒。

“这项工作解决了一个由来已久的谜团:病毒如何组装,”教授LJI说艾丽卡•蓝宝石,博士,担任研究文章的第二作者教授罗伯特•Stahelin普渡大学的博士。“我们知道病毒的许多作品一起在细胞膜,但我们不知道触发器是不可逆转的装配过程的开始。”

“这项研究成功通过识别地利亚是如何能够利用宿主细胞脂质病毒性传播,“Stahelin说。“这将告诉未来的药物发现努力工作。”

组装一个副粘病毒

研究人员使用几种成像技术,包括x射线晶体学和电子显微镜,捕捉到这一过程被称为病毒装配。

病毒装配期间,关键蛋白质和基因物质急于感染宿主细胞膜上特定区域。特殊的病毒蛋白质,称为“矩阵”蛋白质,形成对细胞膜的内部的晶格。矩阵蛋白质是病毒装配过程的驱动程序。诺里斯称之为“陆军元帅”,收集和指导其他蛋白质需要形成新的病毒。矩阵也给病毒蛋白质的形状。

这张图片显示了病毒蛋白质聚集在细胞膜形成一种泡沫前的“萌芽”传播感染。图像由迈克尔·诺里斯,博士。

随着病毒装配的继续,基质蛋白质的格子开始推动膜向外形成“芽”和招募其他病毒蛋白质这个网站。一旦萌芽状态所需的所有组件,它将远离父母细胞形成新的病毒可以感染新的宿主细胞。

研究人员希望通过了解病毒装配好,他们可以设计治疗中断过程。这种方法的前景;艾滋病病毒的药物Lenacapavir目标装配过程和现在在临床试验中,诺里斯说,有可能使用相同的策略停止地利亚。“这艾滋病疗法的证据原则,针对病毒组装药物开发是一个可行的策略,”诺里斯表示。

科学家只需要一个清晰可见的副粘病毒装配过程。研究人员面临的挑战是要看到矩阵蛋白在行动。

捕获病毒装配

诺里斯和他的同事们研究病毒装配在麻疹病毒和尼帕病毒。他们的分析表明,两种矩阵蛋白聚集,形成一种拥抱的双边“二聚体”结构。研究人员表明,停止这种“拥抱”通过阻断形成的二聚体也停止病毒assembly-but并不令人惊讶。

研究人员确实需要知道这些二聚体与其他结构在萌芽过程中。他们表明,二聚体拥抱漂向内部细胞的膜与膜的撞头。

从工作由普渡大学Stahelin实验室牵头,专门研究小组发现矩阵的蛋白质绑定到宿主细胞膜的脂质分子称为πP2 (4、5)。这种交互锚矩阵蛋白质宿主细胞病毒的膜表面,并提供会议点沿着膜组装在特定网站。诺里斯和他的同事们捕捉到这详细交互使用x射线晶体学。

然后是一个大结构的惊喜。研究小组发现,尼帕病毒基质蛋白质实际上改变他们的结构开放lipid-binding口袋πP2 (4、5)。

“这是一个非常令人兴奋的方面研究,”诺里斯表示。他强调这个口袋里不存在膜之前绑定和口袋就不会被发现没有在这项研究中捕获的结构。这个口袋的发现揭示了一个全新的目标为发展中抑制剂的装配过程。

π(4、5)P2也变成了触发器的秘密配方基质蛋白二聚体相互结合形成晶格宿主细胞膜的内表面。当矩阵蛋白改变其结构打开π(4、5)P2的口袋里,他们还采用一种形状,驱动器晶格组装。

这种基质蛋白结构的改变也使细胞膜的弯曲。π(4、5)P2绑定之前,两个矩阵之间的空间蛋白质在一个拥抱一个凹碗的形状和角度。π(4、5)P2绑定后基质蛋白,这些角度的面平将碗形状板形状和力曲线向上的膜。细胞膜的柔和曲线然后弹出开始形成一个新的芽,最终将构成一种新的病毒。

科学家们学到了很多从这些结构。“我们不知道多少分子变化过程触发或结构看起来像压缩在一起,“蓝宝石说。

设计一个广泛的治疗

麻疹仍然是全世界的一个主要杀手。印度和孟加拉国每年处理尼帕病毒爆发。这些病毒不会消失,我们需要有效的治疗方法来阻止疫情。

广泛的副粘病毒疗法也可以防止牲畜疾病,确保食品安全。鸡新城疫家禽是由副粘病毒感染引起,可以摧毁整个羊群之前甚至发现症状。新城疫的爆发在2018 - 2020年在加州造成了扑杀120万只家禽。

这项新研究显示了潜在的pan-paramyxovirus治疗目标在多个病毒病毒装配。诺里斯指出,尽管麻疹和尼帕病毒的基因组非常不同,麻疹和尼帕矩阵蛋白质看起来几乎相同。

“因为这些矩阵蛋白质结构是高度保守的,我们可能目标一个病毒和一种抑制剂,目标所有其余的病毒在这种家庭,”诺里斯表示。

诺里斯能够开始寻找基质蛋白抑制剂由于资金LJI Tullie,而家庭的火花奖免疫学的创新。这笔资金让他迅速缩小的列表确定在100年超过740万个药物,将进入进一步测试。

接下来的步骤是为了更好地理解分子相互作用构成矩阵晶格和更好地理解矩阵蛋白质如何招募和在装配过程中与其他病毒蛋白质交互。

“我们正在研究利用这种广谱病毒抑制剂设计组装工作,”诺里斯表示。

参考:诺里斯MJ, Husby ML, Kiosses WB, et al .麻疹和尼帕病毒装配:特定的脂质绑定驱动矩阵聚合。Sci副词。2022;8 (29):eabn1440。doi:10.1126 / sciadv.abn1440

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