微调分子组装线设计和测试的抗生素

来自北卡罗来纳州立大学的研究人员已经找到一种方法来调整分子组装线,创造了通过改造生物合成抗生素。工作可以让科学家改进现有抗生素以及快速、高效地设计新药候选人。

细菌,如大肠杆菌,利用生物合成创造分子很难让人为。

“我们已经使用的细菌生产的药物,”爱德华Kalkreuter说前研究生NC州立和描述研究的一篇论文的第一作者。“但我们也想要改变这些化合物;例如,有很多的红霉素耐药性。能够使分子具有类似活动但改进抗阻力的功效是一般目标。”

画一个汽车组装线:每一站沿线功能机器人选择特定的汽车,并将其添加到整体。现在用红霉素代替汽车,和一个酰基转移酶(在)——一种酶——机器人沿着装配线在车站。每个“机器人”将选择一个化学块,或extender单位,增加了分子。在每个车站的机器人有430个氨基酸,或残留物,帮助其选择extender单元添加。

“不同类型的extender单位影响的活动分子,”加文·威廉姆斯说,化学教授,主公司杰出学者数控状态和相应的研究》一书的作者。“确定残留影响extender单位选择是一种创建分子活动我们想要的。”

团队利用分子动力学模拟来检查残留物和找到10个残留,严重影响extender单位选择。然后进行质谱分析和酶体外测试在这些残留物改变为了证实他们的活动也发生了改变。支持计算机模拟的预测结果。

“这些酶的模拟预测部分我们可以改变通过展示酶随着时间的移动,“Kalkreuter说。“一般来说,人看静态的、不移动的结构的酶。很难预测,因为酶不是静态的。这项工作之前,很少有残留物被认为或已知影响extender单位选择。”

威廉姆斯说,操纵残留允许更精确的重组生物合成的生产线。

“以前,研究人员想要改变抗生素的结构只会换出整个酶,”威廉姆斯说。“这是相当于删除整个生产线的机器人。通过专注于残留,我们只是取代了手指,手臂——比如重组工作站,而不是删除它。它允许更大的精度。

“使用这些计算模拟找出残留取代另一个工具在工具箱为研究人员使用细菌biosynthesize药物。”

参考:Kalkreuter E,宾汉KS,基勒,et al . Computationally-guided交换模块化酮化合物合酶的底物选择性图案酰基转移酶。Nat Commun。2021;12 (1):2193。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 22497 - 2

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