第一组发现的8年漫长的基因研究

在过去的八年,基因组数据库(gnomAD)聚合财团(及其前身,外显子组聚合财团,或者ExAC),一直在与遗传学家编译和研究世界各地超过125000和15000全基因组外显子来自世界各地的人群。

现在,在七个文件,gnomAD财团科学家描述他们的第一套从数据库中发现,显示这个庞大的数据集合的力量。一起研究:

1. 提供一个更完整的目录和理解类的罕见的遗传变异称为功能丧失(LoF)变异,被认为会破坏基因的编码蛋白质;
2. 介绍迄今最大的综合参考地图成为本次重要的遗传变异称为结构性变异;
3. 展示工具,占独特形式的变化和变异的生物背景可以帮助临床遗传学家在诊断患者罕见遗传疾病;和
4. 像gnomAD说明人口规模的数据集可以帮助评估提出了药物靶点。

麻省理工和哈佛大学的研究人员和马萨诸塞州总医院(MGH)担任co-first或文章的第二作者的研究中,来自伦敦帝国学院的科学家在英国,直接面向消费者的基因23 andme公司和其他机构为个人论文。超过100名科学家和组织国际提供了数据和/或分析该财团。

“这些研究发现的第一个有效波的gnomAD财团,”丹尼尔。麦克阿瑟说科学gnomAD项目的领导,六个研究的高级作者,一个研究所成员计划在广泛的医疗和种群遗传学研究所,现在人口基因组学中心主任Garvan医学研究所的,在澳大利亚默多克儿童研究所的。“这个数据库的力量来自其规模和人口的多样性,我们能够达到由于慷慨的调查人员提供的数据,和研究的参与者的贡献的研究。”

”在某种意义上,gnomAD是财团,财团的产物在底层数据代表的工作和贡献许多组织已经收集外显子组和基因组序列的理解人类生物学,”康拉德说Karczewski,第一作者收集的旗舰纸自然和广泛的计算生物学家,MGH分析和遗传转化单元。“这些论文代表了数据集,有人带来了一个新的角度说,“我有个主意如何我们可以把所有这些工作,“遗传学社区和创建一个新的资源。它是令人惊异的看到它发生。”

gnomAD lookback

麦克阿瑟将军和他的同事们广泛和MGH ExAC然后gnomAD扩大1000人基因工程的工作,第一次大规模的国际努力人类遗传变异目录,和其他项目。

“2012年,我的实验室是罕见的疾病患者的基因组测序,并发现现有目录的正常变化不够大或者多样化的帮助我们解释我们看到的基因变化,“麦克阿瑟回忆道。“同时,我们世界各地的同事们已经测序研究常见的成千上万的人,复杂的疾病。所以我们一起着手把这些数据集来创建一个罕见病研究参考数据集。”

ExAC协会发布了2014年10月第一次收集全外显子组数据。然后它开始收集全基因组数据,演变成gnomAD财团和释放2017年2月gnomAD v1.0。

随后gnomAD版本关注外显和基因组的数量增加,变异中突出显示的体积数据,数据集的多样性。

新论文基于gnomAD v2.1.1数据集,包括基因组和外显来自亚洲东部和南部超过25000人的后裔,拉丁裔血统的近18000,12000的非洲或非裔美国人血统。

综合目录

七的两篇论文展示大型基因组数据集可以帮助研究人员了解更多关于罕见或替代类型的遗传变异。

旗舰的研究中,由Karczewski麦克阿瑟和发表在自然描述gnomAD和地图功能丧失(LoF)变体:基因变化被认为完全破坏蛋白编码基因的功能。作者发现超过443000 LoF变体gnomAD数据集,大大超过以前所有目录。通过比较这些罕见变异的数量在每一个基因与新模式的预测人类基因的突变率,作者也能够分类所有蛋白质编码基因据他们是多么宽容的颠覆性突变,基因是如何可能导致重大疾病时基因变化而中断。这一新的分类方案确定了基因更有可能参与严重智力障碍等疾病。

“gnomAD目录给我们最好到目前为止看的基因谱的敏感性变化,并提供资源支持基因发现共同点和罕见的疾病,”Karczewski解释道。

而Karczewski和麦克阿瑟的研究集中在小变体(点突变,插入或删除小,等等),研究生瑞恩•柯林斯广泛相关科学家哈里森品牌,Michael Talkowski协会成员和他的同事使用gnomAD探索结构变异。这类基因变异包括复制、删除反演和其他变化涉及到更大的DNA片段(通常大于50 - 100基地长)。他们的研究,也发表在自然礼物gnomAD-SV目录超过433000 gnomAD基因组结构变异识别内近15000。变体gnomAD-SV代表最主要的类结构变化和集体形式的结构性变化最大的地图。

“结构性变异是出了名的挑战在全基因组数据,识别和以前没有调查规模,“Talkowski提到的,同时也是教员在MGH基因组医学中心。“但他们改变个体基因组中基地比其他任何形式的变化,并建立了人类进化和疾病的司机。”

一些令人惊讶的发现出来的调查。例如,作者发现至少25%的罕见LoF变异的平均个人基因组结构变异,和很多人应该是有害的或有害的结构性改变,但没有预期的表型或临床结果。

他们还指出,许多基因都一样敏感重复删除;从进化的角度来看,获得一份或者多份的基因可以失去一样不受欢迎。

“我们学到了很多在gnomAD建立此目录,但我们显然只触及表面的理解基因组结构生物学和疾病的影响,“Talkowski说。

更好的诊断工具

三的论文揭示gnomAD如何深目录不同类型的遗传变异和变异产生的细胞上下文可以帮助临床遗传学家更准确地确定一个给定的变种可能保护,中性或有害的病人。

在一个自然前广泛/纸,水苍玉卡明斯MGH研究生现在在迷宫疗法,麦克阿瑟,和他的同事们发现组织的不同部分如何给定基因的表达可以改变变异的下游效应在这些领域在生物学和疾病风险。从gnomAD团队结合数据和基因型组织表达(GTEx)项目开发使用这些不同的方法来评估变异的临床意义。

在自然通讯麦克阿瑟,研究生Qingbo Wang和合作者调查multinucleotide变体——附近的两个或两个以上的碱基对组成的的变化,是一起遗传的。这样的变异有复杂的影响,这项研究是第一次尝试系统地这些变异目录,检查他们的分布在整个基因组,并预测其对基因结构和功能的影响。

和在一个单独的自然通讯研究,麦克阿瑟,尼古拉Whiffin和伦敦帝国学院的James制品,和同事的影响进行了探讨DNA基因的5 '未翻译区域中发生变异,这是位于细胞的转录机制之前,开始阅读一个基因的蛋白质编码的基因。变异在这些地区可以欺骗一个细胞开始阅读基因在错误的地方,但是以前没有记录过。

说:“每天临床实验室使用gnomAD海蒂雷姆曾为此写过一个临床遗传学家;协会成员广泛的MPG和医学临床研究测序平台主任广泛;在MGH医学系的基因组学总监;并与Broad研究所主席马克戴利gnomAD指导委员会成员。“这些研究中的方法已经帮助我们更好的理解病人的基因测试结果。”

指导药物开发

剩下的两个gnomAD研究描述不同,人口规模的基因数据可以帮助研究人员评估和挑选最好的药物靶点。

2018年,广泛的相关科学家Eric Minikel若有所思地说他的研究博客上与天然预测LoF变异基因是否可以用来评估针对这些基因药物的安全性。他写道,如果一个基因的自然灭活似乎没有有害影响,也许这可以安全地抑制基因药物。博客成为的基础自然纸Minikel,麦克阿瑟,和他的同事应用gnomAD数据集来调查这个问题。他们建议的方法对LoF变异的剖析成果纳入药物开发过程。

利用专业知识广泛,迈克尔·j·福克斯基金会发起的Whiffin帝国理工学院之间的合作,麦克阿瑟,广大博士后Irina Armean, 23 andme的亚伦Kleinman和保罗炮,和其他人使用LoF变体在gnomAD编目,英国生物库,和23 andme研究的潜在安全负债减少LRRK2基因的表达,这与帕金森病的风险。在自然医学,他们用这些数据来预测药物体内基因LRRK2减少蛋白质含量或部分阻断基因的活动不太可能有严重的副作用。

“我们已经编目大量gene-disrupting gnomAD的变化,“麦克阿瑟说。”,与这两个研究表明我们如何可以利用这些变体照亮和评估潜在的药物靶点。”

日益增长的影响

公共共享的数据一直是gnomAD项目从成立之初的核心原则。这些七背后的数据文件是通过gnomAD公开发布的浏览器没有使用或限制在2016年出版。

“这个资源广泛的影响已经对医学研究和临床实践证明了基因组数据共享和聚合的不可思议的价值,“麦克阿瑟说。“350多个独立研究已经利用gnomAD癌症研究倾向,心血管疾病,罕见的遗传疾病,更因为我们数据可用。

“但是我们非常远未饱和的发现或解决变异解释,“他补充说。“下一步该财团将集中在提高这些资源的大小和人口的多样性,和链接产生的大规模基因数据集与临床信息。”

引用

Karczewski等。(2020)。从141456年的变异突变约束谱量化人类。自然。DOI:https://doi.org/10.1038/s41586 - 020 - 2308 - 7

柯林斯等。(2020)。一个开放的资源结构变化对医疗和种群遗传学。自然。DOI:https://doi.org/10.1038/s41586 - 020 - 2287 - 8

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