第一个BAF复杂结构模型揭示了癌症

科学家发明了一种前所未有的三维结构模型的一个关键分子“机器”称为BAF复杂,修改DNA架构和经常突变在癌症和其他疾病。带领的研究小组通过Cigall Kadoch博士丹娜-法伯癌症研究所的报道第一三维结构的“照片”BAF复合物纯化直接从人类细胞的原生状态,而不是在实验室人工合成提供一个机会来空间地图成千上万的癌症相关的基因突变在复杂的特定位置。

“三维结构模型,或者如何复杂的图片,看起来我们细胞的核内仍然难以捉摸,直到现在,“Kadoch说。新获得的模型表示“最完整的人类BAF复杂取得了迄今为止,”研究人员说,在《华尔街日报》报道细胞。

这些新发现“为理解人类疾病有关的突变提供关键基础组件的BAF复杂,存在于人类癌症的20%以上,在几个智力残疾和neurodevelopomental障碍,”作者说。这些见解可以帮助科学家了解突变蛋白质组成的复杂导致中断的正常调节DNA,因此细胞内基因的表达,可能导致癌变细胞形成肿瘤的增长。突变BAF复杂,例如,童年的唯一原因是罕见的癌症如滑膜肉瘤和恶性杆状的,并导致卵巢癌和肺癌等常见的癌症。

BAF复杂分子机器,“一群蛋白质改造细胞中的DNA是打包的方式。它是由12个蛋白质亚基由29个指定不同的基因。以前曾试图获得BAF复合物的结构三维模型是基于蛋白质分子重组工程实验室中,“整个复杂无法重现,“Kadoch说。她说她和她的同事们一直在试图解决BAF的三维结构自2014年以来,他们的主要目标是一个结构模型,可以帮助他们通知突变的影响,最后,基于他们在哪里帮助分类突变位于BAF的“照片”。从人类细胞中提取BAF复合物是一个巨大的挑战:“我们设计了一个净化这些配合物的新方法——花了年,”她说。

BAF是为数不多的几个分子“机器”,调节基因的表达在细胞通过修改染色质,DNA和蛋白质组成的物质。染色质包包含基因的DNA链长为更浓缩的单位。一个细胞包含成千上万的chromatin-modifying复合物,BAF的一种类型。BAF突变,而他们不改变基因的DNA密码导致癌症,破坏DNA拓扑和可访问性,导致异常的基因表达和恶性肿瘤的生长。

使用几个强大的新的分析工具相结合,研究人员制作了BAF的模型复杂的结构形式作为一个孤立的复杂和BAF需要在核小体结合- spool-like单位的染色质的DNA片段是伤口。绑定BAF复合物改造所需核小体是染色质和影响基因的表达。最新和最有效的工具之一,研究人员用来获取BAF绑定到核小体的结构被称为低温电子显微镜,电子显微镜的一种形式,可以创建高分辨率模型分子的原生环境,科学家们说,是结构生物学领域的革命。低温电子显微镜的开发者在2017年获得诺贝尔奖。在这种情况下,人类BAF复合物过于独自异构的和灵活的方法来产生一个高分辨率的结构,但当与其他两个方法,称为交联质谱仪和同源性建模、结构单元之间的连接变得清晰。

Kadoch和她的同事们报告说,BAF复合物是由三个模块组成一个“C”形和控制核小体两侧像一个木匠的C形夹着木头在一起。他们发现,这两个地区的BAF抓住核小体的结构是“热点”致癌突变频繁发生和使用实验表明突变干扰的正常调节染色质BAF复合物。组还发现其他地方在复杂到已知的癌症突变,包含在数据库中被称为宇宙(体细胞突变在癌症的目录),结构上“集群”,解决他们的功能。

“映射突变对BAF的结构复杂,了解它们的功能仍然是一个主要的影响,未满足的目标领域一份几十年来,“Kadoch说。“这标志着一个时代的开始,我们将能够在功能上“集团”突变定义特定的肿瘤特性和通知治疗机会。”

参考:Mashtalir N,铃木H,法雷尔DP, et al。人类BAF复杂结构模型的内生告知疾病机制。细胞。2020年。doi:10.1016 / j.cell.2020.09.051

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