片段屏幕指向新的SARS-CoV-2抑制剂

新研究发表在科学的进步提供了一个模板如何开发抗病毒药物直接作用与小说模式的行动,这将打击COVID-19通过抑制SARS-CoV-2病毒感染。这项研究集中在macrodomain Nsp3的一部分基因产物SARS-CoV-2用来抑制宿主细胞的天然抗病毒反应。的这一部分病毒的机器,也称为Mac1,为其繁殖至关重要:之前的研究表明,缺乏它无法复制的病毒在人类细胞,这表明阻断药物会有相同的效果。

Nsp3的研究涉及到晶体碎片屏幕Mac1蛋白由一个开放的科学之间的合作从牛津大学的研究人员,在钻石光源XChem平台,英国国家同步,QCRG结构生物学研究人员财团在加州大学旧金山。234国际努力发现片段直接绑定到网站感兴趣的化合物表面的蛋白质,和制定化学主题和protein-compound交互设计研究人员和制药公司可以利用化合物,可以发展成为抗病毒药物。因此,这项工作基本准备未来的大流行。

“强劲识别这种化学物质Nsp3等承诺和驯良的目标是一个理性的药物发现的第一步。这总是一个漫长的旅程充满了困难和失败,但新的结构生物学方法的电池,我们结合在这项研究中,包括钻石和计算对接UCSF片段筛选,帮助改变药物发现,能很容易地找到有效的药物候选人,”评论主要Beamline科学家,弗兰克·冯·代尔夫特。

这些碎片覆盖广泛的化学主题,研究制定了下一步的设计更复杂的分子,观察到的主题结合起来,合成并确认实验是否强烈结合蛋白质和生物效应。最有前途的化合物可以在成熟的药物发现项目进展,其中包括不仅改善生物效力,也确保最后的分子具有重要的药物属性如容易吸收和最小的副作用。

大多数药物包含几个关键组件,导致所需的,影响而其他的分子可能是重要的其他原因,如溶解度、从肠道吸收或药物是如何处理我们的新陈代谢。传统的大规模筛选需要测试非常大的大集合,通常最优分子,是实验的复杂性。

相反,片段的筛选是一个方法来确定构件的未来的药物分子,观察它们如何相互作用下的蛋白质研究中将这些互动,并提供起点分子直接影响蛋白质的生物学。这种方法大大降低化合物的数量需要筛选找到一个真正结合,同时通知广泛的潜在的分子。做实验,结构生物学,在XChem平台,实现收益率这个信息直接在3 d,大大加速了设计过程和确保一个更划算的整体实验。

加州大学旧金山分校的合作者也用另一个创新药物发现技术,计算对接。这个部署计算机模型和模拟来评估可能的交互虚拟分子有利与Mac1交互和承诺作为药物发现的起点。团队确定60候选人从2000万个分子的虚拟图书馆,然后使用x射线晶体学实验测试,产生20支安打。

“这是一个明显higher-than-random命中率,验证新的具体对接方法由加州大学旧金山分校的同事们。Mac1的高质量的结构数据,我们通过x射线晶体学是必不可少的,但是验证的方法意味着在未来,我们有更多的力量为探索化合物不是物理上可用。总的来说,这项工作不仅加速我们的能力来验证是否针对NSP3 Mac1开发抗病毒药物的有效途径;它也是非常有价值的改善方法为未来的抑制剂的发现和开发的模板在药物发现的社区,”弗兰克·冯·代尔夫特总结道。

参考:舒乐问M, Correy GJ,加鲍尔年代,et al。片段绑定到Nsp3的macrodomain SARS-CoV-2通过晶体筛选和确定计算对接。科学。阿德。2021;7 (16):eabf8711 doi:10.1126 / sciadv.abf8711

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